骨及软组织肿瘤

福建医科大学附属协和医院肿瘤内科林小燕骨及软组织肿瘤骨肉瘤概述：骨肉瘤(osteosarcoma)是常见的原发性骨肿瘤，占骨生肉瘤的2/5弱，发病机理不明。据有关资料，在美国占所有骨骸系统原发性恶性肿瘤的20％~30％，在我国其发病率高于英美国家，约占原发性恶性骨肿瘤的35％。目录一.流行病学情况二.诊断要点三.治疗一.流行病学情况15－35岁发病率占到85％一.流行病学情况骨肉瘤发病男女比例为3：2，但15岁以下无明显性别差异。好发部位：多见于长骨干骺端股骨远端胫骨近端肱骨近端二.诊断要点（一）临床症状1.局部症状疼痛最早的主诉为间歇性隐痛，活动后加重，数周或者数月后发展为持续性疼痛，进而可出现剧烈疼痛、不能忍受，夜间尤较白天为甚，肢体活动常可进一步加重疼痛。肿块疼痛发生2~3个月后，局部可模到肿块，软硬不定，并伴有明显触痛，肿瘤周围肌肉组织可出现萎缩。功能障碍早期一般多由于疼痛、肌肉痉挛所致，而后期则多因骨与关节结构的破坏、肿块压迫及筋肉挛缩引起。2.全身症状全身症状初诊时病人的全身情况一般良好，随着肿块的增大，病人可有低热·，并逐渐出现体重减轻、贫血、乏力、睡眠不佳、食欲减低、精神萎靡不振等。（二）影像学诊断目前临床使用的影像学检查包括X线、CT、MRI、放射性核素骨扫描(ECT)、动脉造影等。X线仍是最基本、最重要的骨肉瘤诊断依据。骨肉瘤典型的x线特征为受累骨分界不清楚的骨质破坏，可呈溶骨型、硬化型或混合型，带有明显的骨膜反应和软组织肿块阴影。瘤组织穿破骨皮质，使骨膜抬高，在骨膜和皮质骨的连接处形成少量钙化的肿瘤基质，表现为Codman氏三角(袖口征)。股骨骨头肉瘤（成骨型）袖口征胫骨骨肉瘤（溶骨型）虫蚀样破坏CT或MRI骨肉瘤易发生肺转移，不易觉察，应常规行CT或MRI检查以明确转移灶的存在。放射性核素骨扫描在骨肉瘤中的应用有两个作用，一是判断肿瘤在骨髓内的边界，寻找跳跃灶；二是确诊有否其他骨转移或有否多骨受累。（三）实验室检查血清碱性磷酸酶(AKP)对于骨肉瘤的诊断较有意义。AKP正常不能否定骨肉瘤的诊断，其明显升高时，结合其他征象，则对骨肉瘤的诊断起积极的支持作用。肿瘤经过彻底手术切除，增高的AKP不见降低或降低后又重新升高，则应考虑复发或转移瘤的存在。（四）病理学诊断针吸活组织检查：采用细针针吸活检，其阳性结果可以避免开放性活检手术，但针吸活检的缺点是不能据此做出骨肉瘤亚型的诊断。注意点：活检前应像制定手术方案一样受到高度重视，不正确的活检会给患者带来不良后果。确保取材的针道位于手术切口上，以便能在彻底手术时完整切除，并确保不影响以后手术方案的制定。细针抽吸细胞学检查或套管针穿刺活检技术污染正常组织的风险较小，因此首选这两项技术，只要有可能诊断为肉瘤的病例均应避免施行切除活检。切开病理活检：为了做到明确的病理诊断，对于不适合进行针吸活检或速冻切片者，应做切开活检。骨肉瘤分期（NCCN2012V2版）三.治疗骨肉瘤综合治疗原则：骨肉瘤治疗强调早期综合治疗，以手术和化疗为主。若诊断明确尚无肺转移，应先行术前化疗，然后手术彻底切除肿瘤加人工关节置换，术后应继续辅助化疗，根据术前化疗反应判断，如术前疗效好，（手术标本连续切片90％以上肿瘤坏死）术后继续原方案化疗9周期，如疗效不佳，（未达到大于90％肿瘤坏死），术后应更换化疗方案。（一）手术治疗外科手术仍是骨肉瘤原发灶治疗的主要手段，早期病人通过新辅助化疗的有效实施，使保肢术成为可能。英美发达国家目前85％肢体骨肉瘤可保肢，需截胶的仅占10％左右。骨肉瘤切除术包括截肢、关节断离（肿瘤切除）、人工假体置换（骨关节重建）、软组织覆盖。骨肉瘤肺转移率高，并有双肺转移的特点。目前肺转移灶的外科手术切除已成为骨肉瘤肺转移的标准治疗，并同新辅助化疗、保肢手术成为骨肉瘤的三项系列治疗。主要适应证为：①原发灶已切除；②肺转移灶只限于一侧；③从初次治疗到肺转移时间超过半年；④转移灶少于4-5个，且大小一致。（二）放射治疗骨肉瘤对放疗不敏感，放疗一直作为手术前后的辅助治疗和手术难以完全切除部位如骨盆、脊髓骨肉瘤的姑息治疗，以缓解症状。（三）化疗治疗术前化疗即新辅助化疗的应用，是骨肉瘤治疗史上的里程碑，目前已成为骨肉瘤治疗的标准模式。术前积极化疗可有效地缩小肿块，并可消灭存在于体内的亚临床微小转移灶，从而使原发肿瘤的广泛性切除成为可能，也使得保肢以维持良好的肢体功能成为可能。具体方案如下：1.一线方案（原发/新辅助/辅助方案）（1）HD-MTX/DDP+ADM/IFO（2）大剂量甲氨蝶呤+多柔比星+顺铂（3）AP方案：多柔比星+顺铂（4）阿霉素+异环磷酰胺+顺铂HD-MTX/DDP+ADM/IFO此方案应在有血药浓度监测条件医院才可进行，大剂量MTX化疗主要副作用骨髓抑制，黏膜炎，用药过程应水化、碱化尿液、使用CF解救，并根据MTX血药浓度调整解救剂量。用药前1天，用药当天及用药后2天应持续水化，尿液应碱化，补液量3000mg/m2，5％NaHCO3占补液量1/10，水化应持续不可中断。每天记尿量，查尿常规，若尿量少，出人量不平衡时使用速尿。每次排尿查pH值，应维持8＞pH＞7，如pH＜7，临时口服小苏打片2片；当pH＞7时再开始HD-MTX。配合使用CF150mg+NS500ml分次漱口，用药当天开始，共3天，降低口腔溃疡发生率。CF解救剂量：正常情况下CF15mg/m2imq6h，MTX结束后8～12h开始至MTX血药浓度＜1×10-7，根据MTX血药浓度调整：MTX血药浓度（mmol/L）（μmol/L）CF＜1×106115mg2×106230mg3×106345mg4×106460mg＞5×106＞55×体重（kg）如24h或之后MTX＞5μmol/L，CF=MTX血药浓度（5μmol/L）×体重（kg），由于CF含Ca++，当CF＞20mg/Kg时应静脉滴注。MTX有效治疗浓度为1×105mol/L至1×106mol/L，滴注结束时最好1×103mol/L，1×106mol/L即无治疗作用，但仍有副作用，＜2.5×107mol/L即安全，但临床上安全浓度应达到＜1×107mol/L；HD-MTX6h给药，安全的血药浓度应为：时间正常值（mol/L）（μmol/L）MTX开始后24h＜5×106＜548h＜1×106＜172h＜1×107＜0.12.二线方案（1）多西他赛＋吉西他滨（2）环磷酰胺＋依托泊苷（3）环磷酰胺＋托泊替康（4）吉西他滨（5）异环磷酰胺＋依托泊苷（6）异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷（7）高剂量甲氨喋呤＋依托泊苷＋异环磷酰胺尤文氏肉瘤概述•尤文氏肉瘤（Ewing’ssarcoma）：系Ewing（1921年）首先报道，当时取名为“骨的弥漫性血管内皮瘤”。其后Oberling（1928年）认为起源于骨髓网状细胞，称之为“网状肉瘤”。但长久以来，人们对其组织发生意见不统一，文献中一直以姓氏命名。目前尤文肉瘤已被公认是一种独立的骨肿瘤，但对其来源和性质仍存在有不同的意见，如间充质细胞、成骨细胞等。目录•一.流行病学情况•二.诊断要点•三.治疗一.流行病学情况目前尤文氏肉瘤占恶性骨肿瘤的10%－14.2%，为骨肿瘤中的第二大类。在我国此病并不多见。发病年龄多见于青少年，多局限在5岁以上，30岁以下，以10~25岁最多见，以男性略多见。发病部位在全身骨骼均可发病，但以四肢长骨的骨干为好发部位，以股骨、胫骨及肱骨最多见，少数发生在干骺端及骨骺。尤文氏肉瘤目前美国发病率二.诊断要点（一）临床症状疼痛：是最常见的症状，大约有2/3的患者可有间歇性疼痛。疼痛程度不一，初发时不严重，但迅速变为持续性疼痛；根据部位的不同，局部疼痛将随肿瘤的扩散蔓延。肿块：随疼痛的加剧而出现局部肿块，肿块生长迅速，表面可呈红、肿、热、痛的炎症表现，压痛显著，表面可有静脉怒张，有时肿块在软组织内生长极块，2~3个月内即可逐人头大。发生于髂骨的肿瘤，肿块可伸入盆腔内，可在下腹部或肛诊时触及肿块全身症状：患者往往伴有全身症状，如体温升高达38~40℃，周身不适，乏力，食欲下降及贫血等。另外，肿瘤所在部位不同，还可引起其他症状，如位于股骨下端的病变，可影响膝关节功能，并引起关节反复积液；位于肋骨的病变可引起胸腔积液等。（二）影像学检查1.X线检查:尤文氏瘤的X线表现多种多样，依发生部位不同，表现亦不相同。(1)长骨：根据X线表现，组织学及临床三方面资料为依据，将发生于骨干及干骺端的肿瘤均分为中心型及边缘型两种。具体可以分为：骨干中心型、骨干皮质型、干骺端中心型、干骺边缘型。骨干中心型：：最多见，为具有典型X线的部位，病变发生于骨干，常为对称性，早期受累的髓腔中心呈小斑点状或斑片状溶骨性破坏区，呈鼠咬状外观，界限不清，没有骨质硬化，此时病变轻微，亦为早期病变表现。随病程进展，病变区溶骨破坏逐渐增多，破坏区明显扩大，并逐渐出现骨膜反应，呈“洋葱皮”样外观。骨干皮质型：其特征是骨皮质外层有不同程度的破坏，一般范围较小，有时可呈分叶状，而骨皮质内层常保持完整。软组织肿块常很大，与骨之病变不成比例。干骺端中心型：较少见。大部表现与骨干中心型相似，其不同点是，部位不同，在骨破坏的同时亦有骨质硬化现象。干骺边缘型：亦较少见。病变偏于干骺端一侧，呈溶骨性破坏，可表现与溶骨性骨肉瘤相似。(2)其他骨：肋骨：肋骨的病变呈局限性溶崩性破坏，同时有球形肿块突入胸内。少数病人可有层状骨膜增生。骨盆、肩胛骨：呈圆形或椭圆形骨质破坏，可表现为斑片状或泡沫状破坏区，或表现为增生硬化。亦可在破坏灶内出现棉絮状瘤骨，部分病例可有少量钙化斑点。脊柱：位于脊柱的病变，引起椎体广泛的骨质破坏，常很快累及椎体之全部，较脊柱结核的破坏更为显著，但椎体的破坏常不对称，而引起楔形变，导致脊柱的成角畸形。随着病变的进展，附件或邻近的椎体也常受到破坏。常无骨膜反应。椎间隙多保持正常。2.CT及MRI检查：能较好地判断肿瘤的范围及侵犯软组织的情况。MRI可见瘤体处广泛性骨质破坏，呈软组织肿块影；在T1加权像上呈均匀的长T1信号；在T2加权像上呈很长T2高信号。在CT上显示为源于骨组织的软组织肿块，骨质广泛破坏。3.核素骨扫描：不仅可显示原发病灶的范围，而且还可发现全身其他病灶。（三）实验室检查可有贫血、白细胞增多及血沉加快。血清乳酸脱氢酶活性也可增高白细胞常增高达1~3万。由于大量骨膜新生骨的形成，血清硷性磷酸酶可轻度增高，这对成年人具有很大诊断意义。肿瘤糖元染色阳性，此与骨网织细胞肉瘤的糖元染色阴性不同。亦有的资料提及本一周氏试验阳性对本瘤也有一定诊断价值。（四）血管造影：血管造影对于诊断很有价值。90%的病灶内可显示血管增多且扩张。四.治疗（一）手术治疗到目前为止，手术截肢或截除仍是本病治疗手段之一。手术治疗的原则是完全切除肿瘤，以最大限度的达到有效的局部控制，防治和减少肿瘤的转移。在此基础上，尽可能多地保留肢体功能，提高病人的生活质量。临床上常用的手术种类是截肢术或关节离断术、肿瘤局部切除术、瘤段整块切除重建术。（二）放疗尤文肉瘤对放疗极为敏感，是治疗尤文肉瘤的主要措施之一。多数学者主张对于尤文肉瘤放射治疗应该采用早、范围广，有时尚需做肺、脑预防性照射，因为尤文肉瘤在髓腔的扩散范围远比X线片所显示的广泛得多。照射剂量大小因肿瘤部位而异，原发躯干部肿瘤如骨盆、脊柱照射剂量为50~60Gy。肢体部肿瘤45~60Gy，其中全骨照射30~40Gy和原发肿瘤部位外加照射10~15Gy。每日照射2Gy，每周5次，放疗在5~6周内完成。（三）化疗目前认为对尤文肉瘤有效的药物有环磷酰胺、阿霉素、更生霉素、长春新碱、卡氮芥等。具体方案如下：1.一线治疗（原发/新辅助/辅助治疗）：VAC/IE：长春新碱＋多柔比星＋环磷酰胺/异环磷酰胺＋依托泊苷VCR1.5mg/m2（最大2mg）+ADM75mg/m2+CTX1200mg