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第十二章栓剂（suppository)大纲要求1.掌握栓剂的含义和特点；药物吸收的途径及影响因素；2.掌握热熔法制备栓剂的工艺要求，置换价的含义及应用计算3.熟悉常用栓剂基质的种类、特点及栓剂的质量要求4.了解栓剂的发展状况以及包装贮藏的要求第一节概述第二节栓剂的基质与附加剂第三节栓剂的制备第四节栓剂的质量检查、包装与贮存第一节、概述一、含义1.含义：药物+适宜基质→固体制剂（专供腔道给药）“塞药、坐药”腔道：直肠用、阴道用、尿道用作用：常温下固体，体温时迅速软化、熔融或溶解2、发展史：1）历史沿革公元前1550年前的埃及《伊伯氏草本》即有记载《史记仓公列传》有类似的最早记载（仓公：淳于意，曾任齐太仓令，公元前230年；一代名医；后因故获罪当刑，其女缇萦（tiying）上书文帝，愿以身代，得免，还促使文帝废了肉刑。《史记》记载了他的二十五例医案，称为“诊籍”，是中国现存最早的病史记录。）《伤寒杂病论》东汉张仲景《千金方》、《证治准绳》《肘后备急方》都有类似栓剂的制备和应用2）新型栓剂：以速释为目的的中空栓和泡腾栓，以缓释为目的的渗透泵栓剂、微囊栓剂和凝胶栓剂，既有速释又有缓释的双层栓剂，或加入渗透促进剂或阻滞剂的栓剂。二、栓剂的种类1.按给药途径分类肛门栓（直肠栓）：圆柱形、圆锥形、鱼雷形重约2g，3～4cm阴道栓：球形、卵形、鸭嘴形重约2-5g，1.5~2.5cm（重量以可可豆脂计）尿道栓：棒状阴道栓肛门栓2.按制备工艺和释药特点分类：①双层栓一般两种（1）内外层（2）上下层分别使用水溶性或脂溶性基质，将不同药物分隔在不同层内，使药物具有不同的释放速度率；或上半部为空白基质，阻止药物向上扩散，减少药物经直肠上静脉的吸收，提高药物的生物利用度。②中空栓快速释药，中空部分填充各种不同的固体或液体药物，溶出速度比普通栓剂要快。也可制成控释中空栓剂。新型栓剂双层栓中空栓微囊栓骨架控释栓渗透泵栓凝胶缓释栓泡腾栓3．其他控释、缓释栓①微囊栓：将药物微囊化后制成栓剂，具有缓释作用；或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓，兼具速释和缓释两种功能：②骨架控释性：利用高分子物质为骨架材料，与药物混合制成的栓剂具有控释作用。③渗透泵栓：采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂，外层为一层水溶性微孔膜，药物从微孔中慢慢渗出，而维持药效。④凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，达到缓释的目的。此外，还有泡腾栓，多阴道用。不溶解栓剂,海绵栓剂3.按功效分类：清热解毒小儿解热栓清热燥湿复方蛇床子栓活血通淋前列腺栓止咳平喘小儿清肺栓回阳救逆四逆汤栓截疟青蒿素栓收敛化痔栓抗风湿雷公藤栓清热抗炎小儿消炎栓三、作用及特点局部作用：润滑、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻，临床用于内痔、直肠炎、阴道炎等全身作用：镇痛、镇静兴奋、扩张支气管和血管、抗菌1.适宜不能口服：昏迷、呕吐、婴儿2.一定条件下，可避免肝首过效应；3.胃免受刺激4.吸收的干扰因素少；5.不受胃肠pH、酶破坏；6.特殊位置：痔疮前列腺首过效应，指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应四、（一）吸收途径(1)通过直肠上静脉—门静脉—肝脏—进入大循环(约6cm)。(2)通过直肠下静脉和肛门静脉—髂内静脉—绕过肝脏直接进入大循环(3)通过直肠淋巴系统，经胸导管直接进入大循环（1）门肝系统药物经直肠上静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处（2）非门肝系统药物经下直肠静脉、肛门静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处为宜，避免首过效应（3）淋巴系统药物经过直肠粘膜进入淋巴系统，作用全身。四（二）.影响直肠吸收的因素（全身作用）1.生理因素:①直肠内容物：有粪便不利于吸收②直肠粘液PH值:7.4，无缓冲能力，根据药物PH适当改变肠粘膜PH使药物非解离型有利吸收③粘液蛋白与酶：可能阻碍药物吸收与酶解。④直肠内水份少，对水溶性差的药物溶解与水溶性质中药物释放不利。⑤保留时间：越长吸收越完全2药物理化性质:①溶解度:对难溶性药物吸收不利，可制成盐类，水溶性大，吸收能力高，达峰快。②粒度粒子越小，越易溶解，吸收越快。③脂溶性与解离度：弱电解质的非解离型（分子型）、油水分配系数大者（脂溶性药物）易吸收。3.基质的理化性质:药物的释放过程:栓剂腔道融熔(软化)扩散层药物释放肠壁细胞吸收.油溶性药物在水溶性基质中或水溶性药物在脂溶性基质中有助于药物释放。即基质与药物溶解性相反易吸收。①油脂性基质:a.水溶性药物：易于释放进入水性体液，产生局部作用，小分子药物可经微孔吸收Ko/w过大,难以进入b．脂溶性药物水性体液，吸收慢Ko/w较小,较易进入水性体液，吸收好②水性基质：（药物多为亲水物）吸水膨胀溶解，药物分散于体液中，多为局部作用。小分子易吸收。③表面活性剂：增加药物亲和性，对肠壁粘膜洗涤作用。基质的融化（溶化、液化）时间：可可豆油半合成椰子油酯：4～5分钟脂肪性基质：10分钟吐温类基质：15分钟聚乙二醇：30－50分钟五.栓剂的质量要求药物与基质混合均匀，外形完整光滑，无刺激性；塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合、逐渐释放出药物。有适宜硬度，包装或贮藏时保持不变形，无发霉变质现象。六．栓剂中药物的剂量：一般等于口服剂量，或为口服剂量1.5-2倍,毒性药物不得超过口服剂量.第二节栓剂的基质与附加剂一、栓剂基质的要求室温时有适当的硬度和韧性，体温下易软化、融化或溶于体液对黏膜无刺激性、毒性、无过敏性具有润湿及乳化的性质，能混入较多的水不妨碍主药的作用及含量测定油脂性基质还要求酸值在0.2以下，皂化值为200～245，碘值低于7适用于冷压法及热溶法制备栓剂且易于脱模释药速度须符合治疗要求，局部作用缓慢持久，全身作用迅速释药栓剂基质的理化性质分析方法中国药典（一）融点：（二）凝固点：（三）酸值：指脂肪酸1g中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（mg)（四）皂化值：指中和并皂化脂肪物质1g中含有的游离酸类和酯类所需KOH的重量（五）碘值：指脂肪100g，当充分卤化时所需的碘量。（六）羟值：指供试品中1g中含有的羟基。（八）过氧化值：（九）融变时限：（十）吸水能力：二、基质的种类油脂性基质天然：可可豆脂香果脂、乌桕脂半合成脂肪酸甘油酯类半合成椰油酯混合脂肪酸甘油酯硬脂酸丙二醇酯半合成脂肪酸酯氢化植物油水溶性基质甘油明胶聚乙二醇类聚氧乙烯（40）硬脂酸酯单硬脂酸酯类泊洛沙母附加剂：吸收促进剂吸收阻滞剂增塑剂抗氧剂二.基质的类型:(一)油脂性基质:要求：油脂性基质的酸价0.2,皂化价:200—245,碘价7，熔点与凝固点之差要小。1.可可豆油.为脂肪酸三甘酯。mp(熔点)29-34℃.SP(软化点)25℃.特点：1）每分钟释药40-50%.质量好但价贵；2）有多晶型：α、β、γ（mp：：22、34、18）。其中β型稳定宜选用。注意高温会转相为不稳定型，故熔化时不宜升温过高，熔化2/3即停止加温2.香果脂:mp30-36℃.SP29-30℃.释药37-42%,13分钟.3.乌桕脂：有特臭而无刺激性。熔点38~42℃，软化点31.5~34℃，主要成份为棕榈酸，油酸及少量的硬脂酸与豆蔻酸的甘油酯，贮藏时不变质，油熔性药物降低其熔点及软化点，释放药物的速度较可可豆油缓慢。4.半合成脂肪酸甘油酯类:（12-18碳饱和脂肪酸酯）植物油(椰子油,山苍子油,棕榈油等)水解、分馏游离脂肪酸+硬脂酸+甘油氢化酯化栓剂基质.此类基质,性能良好,价格便宜,生产上多用.常用品种：①半合成椰油酯.②半合成脂肪酸酯（山苍子核仁）.③混合脂肪酸甘油酯（棕榈油）.5.氢化植物油：花生油、棉子油、椰油等经部分或全部氢化(二)油脂性基质的重要物理指标值:1.皂化值(价):水解1克油脂所需要的K（Na)OH的毫克数称皂化值。油脂的碱性水解称为皂化油脂+NaOH(KOH)皂化甘油-羧酸盐（肥皂）。油脂分子量↑，单位重量油脂中甘油酯的摩尔数↓，皂化所需要的K(Na)OH↓。栓剂基质要求皂化值200-245之间。2.碘值(价)100克油脂所吸收碘的克数称为碘值.碘值反映油脂不饱和程度,碘值↑,表示油脂不饱和程度↑,反之↓.栓剂基质碘值7.3.酸值:中和1克脂肪,脂肪油或其他类似物质中所含游离脂肪酸所需要的KOH毫克数.为控制基质中游离脂肪酸的量栓剂基质酸值0.2.(三)水溶性与亲水性基质:1.甘油明胶:制法:明胶+水浸泡溶胀水浴加热溶解去浮沫明胶水溶液+甘油加热混匀冷却特点:①体温下软化,溶解与释药，缓和持久②有弹性,柔软不易折断.③忌与金属,鞣质配伍④甘油具保湿作用。⑤含水量高易霉变，需加防腐剂。配比:明胶18-20%,甘油55-60%,水14%,(使用时应作优选试验)2.聚乙二醇类：（PEG1000,4000,6000）多混合使用:如：PEG100096%，PEG40004%或PEG100025%PEG400025%PEG随分子量增加，熔点高,释药慢.特点：溶于体液而释药；吸湿性强，有刺激性；配伍禁忌:银盐.鞣质,喹林,磺胺,水杨酸.3、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(S-40)4、吐温-615、泊洛沙姆-188,mp52℃.能缓释与延效（四）.两类基质特性比较的选择:性质油脂性基质水溶性基质给药部位多直肠用肛门栓多制备阴道栓（对直肠有刺激）液化条件体温很快熔融体液中吸水膨胀溶解释药接触面大,释药好，局部作用。与吸收药物可吸收吸收差贮藏抗热差、贮藏难抗热好,贮藏方便,夏季冰箱中但吸湿性大,易霉变或失水干裂.（五）基质的选用1.根据用药目的局部作用全身作用2.根据药物性质速释缓释三.栓剂的附加剂:1.吸收促进剂(1)表面活性剂:适量,可增加药物的亲水性,对直肠粘膜表面水性粘液层有胶溶和洗涤作用,造成孔隙表面,增加药物的穿透性.如在氨基比林栓剂中，加司盘或司盘与吐温的混合物，可以加速药物的释放，但也有降低者，这与表面活性剂的HLB（亲水亲油平衡值）有关。(2)氮酮:透皮促进剂(3)其它：发泡剂、胆酸类2．抗氧剂当主药对氧化作用特别敏感时，应采用抗氧剂，如叔丁基对甲酚、没食子酸酯等，延缓主药的氧化速度。3．防腐剂当栓剂中含有植物浸膏或水溶液是时，可加入防腐剂及抗菌剂以防霉变。4．硬化剂若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸等调节，但效果一般。5．乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是此相含量较高时（大于5%）可加适量乳化剂。羟基价高的基质能吸收较大量的水或水溶性药物，由甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯组成的基质，有时比甘油单油酸、羊毛脂、胆固醇等的活性大。通常应尽量避免在脂肪性基质中加水或水性药物，以防止脂肪的化和水解。6．着色剂可选用脂溶性着色剂，也可选用水溶性着色剂，但加入水溶性着色剂时，必须注意加水后对PH和乳化剂乳化效率的影响。7．增稠剂当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良，或因生理上需要时，栓剂制品中可酌情加入增稠剂，常采用的增稠剂有硬脂酸铝等。8．吸收促进剂起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收作用，可加入吸收促进剂来促进药物被直肠粘膜吸收。常用的促进剂有表面活性剂、氨基酸乙胺衍生物、乙酰醋酸酯类、芳香族酸性化合物、脂肪族酸性化合物。例:地高辛(0.1毫克/千克)分别用三种基质,直肠给药测血药浓度.①+可可豆脂：210分钟后0.65mg/ml(血药浓度)②+可可豆脂+5%吐温-60：30分钟后,高达2.00-2.37mg/ml③+可可豆脂+WS55：30分钟，高过2.40-2.80mg/ml270分后测定仍维持较高血药浓度,WS55(WitepsolS55含有表面活性剂).(曲线下面积)AUC0—8①:②:③=1:3.8:4.0第三节、栓剂的制备一、一般栓剂的制备搓捏法：冷压法:热熔法（fusionmethod）:1.热熔法工艺流程药物基质→熔融──混合栓模→洁净、润滑→灌模→冷凝→刮平→启模→质检→包装说明:①润滑剂涂抹栓模（便于成型后取出）润滑剂选择:油脂