维生素B12缺乏与神经系统疾病

维生素B12缺乏与神经系统疾病DrGeorgeHoytWhipple研究贫血症及肝脏的病理。1925在美国生理学杂志上发表论文:用狗由于连续放血而导致慢性贫血，饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生.1929年，血液学家迈诺特及墨菲发表论文:对45位患恶性贫血的病人，每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝，数月后贫血症状大为减轻。1934年获诺贝尔医学奖GeorgeR.Minot,WilliamP.Murphy,GeorgeHoytWhipple(1878–1976)罗伯特·伯恩斯·伍德沃德諾貝爾化學獎1965年美国有机化学家，对现代有机合成做出突出贡献。在合成具有复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高。合成维生素B12时，共做了近千个实验，历时11年。1953年当选为美国科学院院士。(1917.4.10–1979.7.8)1965年获诺贝尔化学奖目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12VitB12是唯一含金属元素的维生素因含钴而成红色人体自身不能合成，完全依赖食物肉、蛋、鱼、肝中含量丰富不存在于植物中（紫菜、海藻例外）维生素B12代谢胃酸：解离、释放壁细胞分泌R蛋白小肠上段内因子回肠上皮细胞受体；转钴胺蛋白（TCI,IIandIII）组织细胞受体内吞线粒体转化活性形式代谢•VB12存在肠肝循环•每日需要量成人2-5ug/d正常食物摄入5-15ug/d•体内储存80%位于肝，总量约2-5mg。•可以进入脑脊液•主要由尿排出，部分从胆汁排出生理作用细胞内生理作用：胞浆：MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoAàSu-CoA生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制核酸--------------巨细胞贫血髓鞘磷脂----------脱髓鞘神经递质----------痴呆、精神症状特点：可以通过补充叶酸纠正客观指标：血浆同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢丙酰CoA进入三羧酸循环-----毒性作用奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成--脱髓鞘特点：不能通过补充叶酸纠正客观指标：血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）升高目录•维生素B12概述•维生素B12缺乏–定义、传统观点、现状、流调结果•维生素B12缺乏的原因•维生素B12状态的检测•维生素B12缺乏的临床表现•维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏血清B12水平148pmol/L（148-443）血清总同型半胱氨酸水平15µmol/L（5-15）；血清甲基丙二酸（MMA）水平300nmol/L（80-560）；两者敏感性高，后者特异性强维生素B12缺乏—传统观点•很少见•主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性•易于诊断维生素B12缺乏的现状•Framingham社区老人12%a•英国Banbury社区老人13%b•荷兰住院老年病人30%～40%c•以色列居家老人12.6%d住院老人15%e•南亚人22%a.LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClinNutr,1994,60:2.b.vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.c.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.d.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.e.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.维生素B12缺乏的患病率不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)目录•维生素B12概述•维生素B12缺乏–定义、传统观点、现状、流调结果•维生素B12缺乏的原因•维生素B12状态的检测•维生素B12缺乏的临床表现•维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏的原因维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏原因单纯（solely）通过食物摄入严格的素食者、酗酒消化阶段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环胃切除术；胃酸缺乏；恶性贫血；胃癌、淋巴瘤等吸收阶段老年人首要因素（60-70﹪）回肠切除；萎缩性胃炎（老年人40﹪）；胰腺炎；肠微生物或绦虫感染；由钴胺转运蛋白转运先天性钴胺转运蛋白缺陷由不同的细胞内酶在细胞内代谢不同细胞内酶的先天性缺乏危险人群①自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退②糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者③胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病④胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者⑤女性妊娠合并症及胎盘异常大者⑥眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者⑦进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia）⑧素食者⑨应用影响B12药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂目录•维生素B12概述•维生素B12缺乏–定义、传统观点、现状、流调结果•维生素B12缺乏的原因•维生素B12状态的检测•维生素B12缺乏的临床表现•维生素B12缺乏的诊断治疗用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素B12降低易行，价廉不同方法参考值变化大敏感性和特异性成问题结合咕啉降低时有假阳性结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性强不易行，昂贵，肾功能减退时有假阴性总同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性强特异性低受生活方式因素的影响（如吸烟，饮酒，喝咖啡）叶酸缺乏时假阳性B6缺乏时假阴性肾功能减退时假阳性总钴胺转运蛋白（HoloTCⅡ）降低预期敏感性高特异性需进一步证实维生素B12缺乏不同阶段的检测维生素B12缺乏患者的血液学检查维生素B12缺乏患者的电生理检查目录•维生素B12概述•维生素B12缺乏–定义、传统观点、现状、流调结果•维生素B12缺乏的原因•维生素B12状态的检测•维生素B12缺乏的临床表现•维生素B12缺乏的诊断治疗VitB12缺乏的临床表现•早期无症状•临床症状表现繁杂，轻重不一•“经典”症状—巨幼红细胞贫血，40％缺乏•神经精神症状•消化系统：Hunter舌炎、黄疸等•生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染•其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系统巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血常见孤立的血小板减少症和中性粒细胞减少症；全血细胞减少症少见溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）非常罕见神经精神亚急性脊髓联合变性；共济失调及痉挛步态经典感觉性多神经病；感觉-运动多神经病常见脑神经及自主神经病，包括视神经炎、视神经萎缩、嗅觉障碍；二便失禁少见高级功能改变：痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁；精神分裂症样症状；头痛；记忆力下降在研究中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2004,171(3):251-259.B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统表现注解循环动脉粥样硬化、冠心病1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500Hcy是动脉粥样硬化的预测因子[1]消化Hunter舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高典型消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振在研究中生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产在研究中合并慢性疾病状况脊髓亚急性联合变性（subacutecombineddegenerationofthespinalcord，SCD）维生素B12缺乏引起的神经系统退化、变性疾病。临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等SCD病因和病理病因：①维生素B12缺乏及吸收不良②血液中运钴胺蛋白缺乏或异常③抗内因子及抗胃壁细胞抗体病理特点：①维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。②以脊髓病变最为典型，多见于脊髓颈胸段SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1长T2异常信号。MRI阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。增强扫描病灶一般无强化。普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，而增强扫描所见强化表现为血-脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。SCD临床特点多在中年发病，亚急性或慢性起病。临床症状为多样性。神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。SCD临床特点Healton等回顾分析143例维生素B12缺乏患者症状：105例（74%）有NS受累表现，单纯感觉异常和麻木占33%，单纯共济失调占9%，记忆力下降占3%。体检：发现单纯神经病变占25%，脊髓病变占12%，两者均有占41%。双侧大脑功能障碍占8.1%，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。神经检查正常而主诉感觉异常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.我国SCD不同于国外临床特点：①发病年龄偏低，多在60岁以前发病。②男性发病明显多于女性。③伴发恶性贫血的比例低于国外报道。④电生理检查结果特异性不高。•男，62岁.•有萎缩性胃炎。•恶性贫血MCV103，严重脊髓病。•B12缺乏147pg/mL(186-687pg/mL)，•B12治疗后临床及MRI好转。Neurology2004;63;592病例1病例2女性，33岁。既往体健。双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛10个月。体格检查：舌炎。四肢肌力5级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。Romberg征阳性。化验检查：Hb121g/l,MCV91。血清维生素B1230pg/ml(200-700pg/毫升),叶酸正常。MRIT2WI示C1-T1脊髓后索高信号,高度提示SCD。诱发电位无异常。骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145LearningpointsSCDmayrevealcobalamindeficiency.Cobalamindeficiencycanbere