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自身免疫病及其免疫检验许泼实13673621100@163.com郑州大学医学检验系河南省人民医院检验科AutoimmuneDisease，AID/85主要回答的问题第一节什么是自身免疫性疾病？你印象中的自身免疫病常见自身免疫病及分类第二节自身免疫病有哪些特点？会造成什么样的免疫损伤？自身免疫病的特点自身免疫病的致病因素及机制自身抗原、免疫调节异常、遗传因素、交叉抗原常见的自身免疫病Ⅱ型超敏、AA-IC、T细胞对AA应答、第三节自身抗体的检测有哪些临床应用价值？AA的特点、检测及解释AA与AID的诊断22020年3月3日10时39分/85免疫耐受与克隆选择学说3胚胎期体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆自身抗原自身抗原胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被“禁忌”形成耐受出生后机体内存在无数能特异性识别外来抗原的成熟的初始淋巴细胞外来抗原受外来抗原刺激的相应淋巴细胞克隆进行增殖、分化，成为效应细胞并清除抗原。2020年3月3日10时39分/85第一节自身免疫性疾病概述自身耐受——正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身耐受(self-tolerance)。天然免疫耐受；禁忌克隆胚胎中期那些针对自身组织细胞的免疫细胞克隆在接触了正常的身体组织细胞以后会被免疫系统作为“禁忌克隆”，而被全部清除或者是永久性封存（“封印”），所以身体不会对自己正常组织免疫，此即“克隆选择”。自身免疫(应答)——指机体免疫系统受某些内因、外因或遗传等因素作用,产生针对自身正常或变性的组织、器官、细胞、蛋白质或酶类等自身抗原发生的免疫应答反应，出现自身抗体或自身致敏淋巴细胞的现象。自身免疫病——自身免疫导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。42020年3月3日10时39分/85第一节自身免疫性疾病概述自身抗体：由各种原因造成的机体B淋巴细胞产生针对自身细胞、组织及其成分的抗体，称为自身抗体。自身抗体可以是生理性的，也可以是病理性的。5010203040506070809050100女性男性自身抗体与年龄、性别的关系生理性：清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定，称之为天然自身抗体；往往滴度很低，与相应抗原的亲和力弱，大多为IgM型，且受免疫抑制功能控制，含量低，一般不造成病理性的损害；病理性的自身抗体滴度高，与相应抗原的亲和力强，大多为IgG型，体内含量高，往往造成病理性的损害：自身免疫病。2020年3月3日10时39分/85自身免疫病？类风湿性关节炎肿瘤骨关节炎重症肌无力糖尿病甲亢系统性红斑狼疮肾小球肾炎干燥综合征萎缩性胃炎荨麻疹风湿性心肌炎艾滋病高血压结核病过敏性鼻炎肝炎肝硬化62020年3月3日10时39分/857常见自身免疫性疾病2020年3月3日10时39分/858按发病部位的解剖系统2020年3月3日10时39分/85第二节自身免疫病与免疫损伤特点自身免疫性疾病特点患者血液中可检出高效价的自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞；病理特征为免疫炎症，且出现淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润；用相同抗原在某些实验动物中可复制出相似的疾病模型，并能通过自身抗体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动物间转移。其他临床特征：多数病因不明，自发或特发，有些与细菌、病毒感染或服用某类药物有关；患者女性居多（男女1:10），发病率随年龄增高；有遗传倾向，有些特定基因与AID相关联，表现出高度易患性；疾病的重叠现象，即一个患者可同时患2种或2种以上AID；病程一般较长，呈反复发作和慢性迁延；免疫抑制剂治疗多有效；某些自身抗体可以通过胎盘引起新生儿自身免疫病。92020年3月3日10时39分/85自身免疫病的免疫损伤机制自身抗体引起：“原因”还是“后果”?Ⅱ型超敏：由IgG或IgM抗体与靶细胞表面相应抗原结合激活补体，引起细胞溶解或组织损伤：自溶贫：温型抗红细胞自身抗体免疫性血小板减少性紫癜(ITP)：抗血小板抗体肺出血-肾炎综合征(GBM)：抗肾小球基底膜抗体抗肾小管基底膜肾炎：50%-70%患者出现抗TBM抗体Ⅲ型超敏：游离Ag与相应Ab结合形成免疫复合物(IC)，未被及时清除，局部沉积并激活补体，造成局部血管通透性改变，引起组织损伤和出现相关的免疫复合物病：SLE模拟配体过度刺激受体器官功能：Graves病阻断细胞表面受体的功能：重症肌无力(MG)102020年3月3日10时39分/85自身免疫病的免疫损伤机制T细胞介导：致敏T淋巴细胞对自身抗原免疫应答可引起自身组织细胞损伤。Fas/FasL基因缺陷的患者体内，由于激活诱导自身免疫应答的淋巴细胞凋亡机制障碍，T、B淋巴细胞克隆性增殖失控，T细胞调节功能紊乱，引发T细胞介导的自身免疫性疾病。T1DM：自身反应性T细胞CD8+CTL持续活化并破坏胰岛β细胞，损伤胰岛素分泌功能；多发性硬化症：用髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫Lewis大鼠，可制造出MS的实验动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）；而且将识别MBP多肽片段的激活T细胞转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。112020年3月3日10时39分/85自身免疫性疾病的发病机制12自身免疫病隐蔽抗原的释放自身抗原成分的改变共同抗原的诱导淋巴细胞旁路活化多克隆刺激剂旁路活化辅助刺激因子表达异常1.自身抗原的出现3.Fas/FasL表达异常4.遗传因素2.免疫调节的异常2020年3月3日10时39分/85HLA与自身免疫性疾病的关系举例13病名抗原相对危险值多发性硬化艾迪生病Graves病重症肌无力SLE类风湿关节炎桥本甲状腺炎恶性贫血青年型类风湿关节炎强制性脊柱炎DR2DR3DR3DR3DR3DR4DR5DR5DR5B274.16.33.02.55.84.23.25.45.210.02020年3月3日10时39分/85三、常见的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）类风湿关节炎（RA）干燥综合征（SS）多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）硬皮病（Scleroderma,Scl）多发性硬化症（MS）自身免疫性肝炎内分泌系统自身免疫病：桥甲炎、Graves病、T1DM、Addison病等142020年3月3日10时39分/85（1）系统性红斑狼疮（SLE）SLE是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病。易发于中青年女性，病情呈现复发与缓解交替情况。临床表现：发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管病变、浆膜炎、贫血、精神症状等。15自身抗体发生率(%)抗dsDNA抗体抗ssDNA抗体抗组蛋白抗体抗Sm抗体抗SSA抗体抗SSB抗体抗核糖体P蛋白PCAN抗红细胞抗体抗磷脂抗体抗血小板抗体30-4070-9530-7010-3020-6010-20103-510-6510-1575-80表22-3SLE常见自身抗体2020年3月3日10时39分/85SLE表现162020年3月3日10时39分/85（2）类风湿关节炎（RA）关节表现：手、脚小关节向心性对称发病，老年患者可能存在远端关节受累，病程较长患者出现关节畸形。关节外表现：血管炎、皮肤和肌肉萎缩、皮下结节、浆膜炎、肺炎、淋巴腺病、脾肿大、白细胞减少等。17自身抗体发生率(%)IgM-RF抗CCP抗体抗ssDNA抗体抗角蛋白抗体8050-80836-59表22-4RA常见自身抗体2020年3月3日10时39分/85RA表现：晨僵、肿胀、畸形182020年3月3日10时39分/85（3）干燥综合征（SS）分泌腺体异常导致皮肤黏膜干燥，泪腺与唾腺受累，眼干口干。鱼鳞样皮肤干燥、粘膜萎缩、皮肤坏死性静脉炎、紫癜或荨麻疹。19自身抗体发生率(%)抗SSA抗体抗SSB抗体RF抗ssDNA抗体40-9540-9560-8013表22-5原发性SS常见自身抗体2020年3月3日10时39分/85（4）多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）以肌肉损害为主要表现的自身免疫性疾病，如果同时有皮肤损害称皮肌炎。多发性肌炎成人常见，皮肌炎儿童发病率较高。临床表现：近端肌群无力、伴有触痛、呼吸困难甚至危及生命。抗Jo-1、抗Mi抗体主要见于多发性肌炎，而抗Ku抗体多见于多发性肌炎与硬皮病。202020年3月3日10时39分/85（5）硬皮病（Scleroderma,Scl）症状：皮肤变紧、变硬，20-50岁为高发，女性发病率为男性3-4倍。局部硬化症：病变仅累及皮肤，无法采集血液标本进行性系统性硬化症（PSS）：病变累及皮肤、内脏器官抗Scl-70抗体是PSS特异性抗体，80--95%局部性硬化症患者抗着丝点抗体（+）21雷诺现象2020年3月3日10时39分/85CREST综合征它的名字来源于疾病的典型表现：钙质沉着（Calcinosis,C）、雷诺现象（Raynaud'ssyndrome,R）、食道运动功能障碍（Esophagealdysmotility,E）、指端硬化（Sclerodactyly,S）、毛细血管扩张（Telangiectasis,T）。系统硬皮病的一个亚型抗着丝点抗体50%~90%阳性，此抗体是CREST综合征的标志性抗体，具有重要的诊断价值。222020年3月3日10时39分/85（6）多发性硬化症一种中枢神经脱髓鞘疾病，发生在中枢神经系统的自身免疫性疾病，病灶主要位于脑干、小脑和脊髓，是少见的中枢神经系统疾病，同时也是最容易导致青壮年致残的疾病之一。多发性硬化的“硬化斑”发生在中枢神经系统，而不是皮肤、关节表面、或是体表的其他部位，我们只有借助特殊的神经影像技术才能显现，所以肉眼是看不到多发性硬化患者任何“硬化”的表现的。232020年3月3日10时39分/85多发性硬化症属自身免疫病的实验证明：用髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫Lewis大鼠，可制造出MS的实验动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。而且，EAE可以通过MBP致敏的细胞系被动转移，即将EAE大鼠识别MBP多肽片段的激活T细胞转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。发病率并不低：美国有40万名，亚洲发病率较低，然而近年来中国多发性硬化症的发病率有明显增高趋势，目前我国已确诊多发性硬化症患者大约在3万名左右；但事实上：还有很多潜在的患者并不清楚自己患的是多发性硬化症。疲倦、视力模糊、眩晕等非特异症状很容易被患者认为是过度疲劳时的亚健康状态，但这也可能是多发性硬化症的早期信号。242020年3月3日10时39分/85脊索侧索硬化症：史蒂芬·霍金252020年3月3日10时39分最高荣誉：美国总统奥巴马在白宫举行仪式，向霍金教授授予“总统自由勋章”，这是美国对于普通人的最高奖励。/85（7）自身免疫性肝病与自身免疫密切相关的特殊类型的肝病：由于自身抗体存在而引起肝组织持续损伤为特征其诊断和治疗完全不同于一般慢性病毒性肝炎治疗：糖皮质激素、或联合硫唑嘌呤、泼尼松自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis，AIH）原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）原发性硬化性胆管炎（PrimarySclerosingCholangitis，PSC）自身免疫性胆管炎（AutoimmuneCholangitits，AIC）重叠综合征（OverlapSyndromes）262020年3月3日10时39分/85自身免疫性肝病特点：高γ球蛋白败血症、波动性黄疸、特征性循环自身抗体及内分泌失常；发病机制：病毒（如HBV、HCV、EB病毒、麻疹病毒等）在激发免疫反应方面比较肯定。病毒抗原表位通过“分子模拟”和某些肝脏抗原具有相同的决定簇而导致交叉反应，导致自身免疫性肝病。如HCV感染的部分患者血清中可检测到多种非特异性自身抗体。据推测很可能HCV的感染刺激了AIH在肝细胞膜表面的表达，改变了肝细胞膜上的蛋白质成分所致。生物、物理或化学因素也能激发自身抗原的改变。药物甲基多巴、呋喃妥因、双