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2017年2月21日中国上海医药行业中统计技术探究医药行业中统计技术探究议题时间主题13:00~13:20FDA和ICH对统计应用的要求13:20~13:50药品稳定性评析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50统计学年度质量回顾应用案例14:50~15:40实验设计----降低30分钟溶出案例分享15:40~16:00Q&AVELLEN.ZHANGFDA/ICH对统计技术的要求FDA/ICH对统计技术的要求现状►药物的安全性和有效性，往往是基于临床试验或观测数据，与这类数据相关的试验设计及分析方法是生物统计学范畴，无论在学术界和企业界都受到长期和积极的关注。►相比之下，与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理相关的统计学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。►随着仿制药在整个药品处方量中所占比例的逐年提高(2013年美国市场的仿制药处方量占总处方量的84%)，各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。法规政策►2002年8月，美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)启动了“21世纪《药品生产质量管理规范》(CurrentGoodManufacturingPracticeCGMP)”计划。►此后，FDA相继采纳发布了人用药品注册技术要求国际协调会(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《药品开发》，Q9《质量风险管理》和Q10《药品质量体系》►2011年FDA年发布了《工艺验证:一般原则与规范》指南►《工艺验证》指南建议工艺验证团队中包含统计学人员，“强烈建议”企业应用统计学等客观度量方法识别和刻画变异，在工艺验证方案中描述用于分析收集数据的统计学方法法规政策►Q8中提到，“保证药品质量不能依靠检验，而应当将质量设计于药品之中”►Q9中建议，“使用统计学工具支持和促进质量风险管理，帮助做出更可靠的决策。►Q10中建议，“生产企业应当运用统计学工具，识别影响工艺性能和产品质量的变异(variation)来源，持续改进地减少或控制变异”►《美国联邦法规》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA发布的行业指南和采纳发布的ICH指南以及美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)发布的标准均涉及统计学方法的建议和要求。►USP的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为其他专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。法规政策►FDA发布的指南和采纳发布的ICH指南涉及配方和工艺优化、稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测和取样等方面的统计学要求。►美国药典USP的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为其他专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。各应用方面的监管要求、主要法规政策和常用统计学方法应用方面监管要求法规政策统计技术配方和工艺优化在配方和工艺开发中运用实验设计的方法理解产品和工艺，确定物料属性和工艺参数与关键质量特性的关系FDA指南《工艺分析技术》ICH指南Q8ICH指南Q11实验设计稳定性研究和有效期确定样本量和检验间隔基于统计学标准，保证对稳定性合理的估计CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回归分析稳定性研究分析方法验证证明和记录检验方法的精密度，灵敏度、专一性和重复性21CFR211ICH指南Q2测量系统分析实验设计工艺和质量检测收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力FDA《工艺分析技术》FDA《药品CGMP质量体系》FDA《工艺验证》ICH指南Q8统计过程控制过程能力分析取样方案取样数和每个容器应取的物料数量，应依据恰当的标准，如变异性，置信区间等FDA指南《工艺验证》CFR211.84抽样验收假设检验差异比较比较不同批次，不同配方药物之间差异应有严格的统计标准ICH指南Q8FDA《工艺分析技术》假设检验方差分析相关论文（DOE）设计类型成分/类型剂型目标发表年份FD吲哚美辛纳米颗粒剂颗粒分布1995FD核黄素丸剂总体释放率1996FD双路芬酸钠微球控释剂溶出t801998FD阿昔洛韦微脂剂包囊率2002FD氯巴占口腔速溶片崩解时间2013FFD氢溴酸右美沙芬颗粒控释片剂体外溶出特征1991FFD阿霉素纳米颗粒剂聚合产物率1990FFD酒石酸美托洛尔速释片剂生物利用度2012CCD醋芬酸钠纳米胶囊剂颗粒尺寸2000CCD布美他尼包衣丸剂释放率2001FFD利福平胃漂浮片漂浮迟滞时间2013质量年度回顾论文控制图类型检测目标发表年份Xbar-SAPI的混合均匀度2006Xbar-R批次内片芯硬度2009I-MR生物效价分析稳定性2009多元控制图发酵工艺2001I-MR原料药杂质谱一致性2003Xbar-R流化床质粒工艺2006I-MR结晶工艺2010Xbar-R片芯重量、硬度、厚度2013多元控制图吡罗昔康制剂的纯度和晶型成2010《JournalofNewDrugs》相关文献VELLEN.ZHANG药品稳定性研究与加速测试概述►药品稳定性是指原料药及其制剂在保持物理、化学、生物学和微生物学的能力►药品的稳定性研究是药品质量研究的主要内容之一，与药品的质量研究和标准的建立有密切关系►适用范围：新原料药、制剂及仿制原料药、制剂的上市申请►主要工具是借助回归分析等统计方法稳定性分析研究内容考察原料药或制剂在温度、湿度或光照强度等条件改变时的变化规律。研究目的为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期提供科学依据。最终目的保障临床用药安全有效。阶段性临床前研究拟上市研究上市后研究影响因素试验加速试验长期试验药物研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的整个过程。实验条件►稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。►考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months分析方法►评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等。影响因素试验（ANOVA）加速试验（可靠性分析）长期试验（稳定性分析）案例I►一家制药公司希望以评估他们的产品性能相对于一个为期两年的有效期限.►特别是，该公司希望以确定产品是否符合ICH指导原则进行稳定性分析（其中的边界，对平均值的95％可信区间的一个符合规范的地步）。►有两个响应变量:•杂质百分比(1.5%)•有效成分(0.90mg/mL).案例介绍►为了考察某种药剂在25摄氏度存储条件的杂质含量变化情况(小于1.5%)，确定使用Weibull分布情形下的恒定应力加速寿命试验。根据经验，把温度作为加速应力，其加速应力水平分别为：30，35，40，45.现在该批药剂中随机抽取了80瓶，然后随机等分为4组，每组20瓶，分别做高温试验。►请据此试验数据分析该药剂的工作温度和时间的加速关系，及当温度为25摄氏度时5年(43800小时)后药剂中杂质含量仍能满足要求的比例。【加速寿命.MTW】谢谢(BREAKTIME15’S)统计在药品质量回顾中应用定义定义：产品年度质量回顾---（FDA）是对产品标准的定期回顾以确定改进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺的需求。---（EUProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。解释：要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；相关法规FDA►1979年3月28日生效►GMP法规21CFR211.80（e）►2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。EU►2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。►2006年1月生效►EUGMP第一章1.5节执行PQR的要求。相关法规新版GMP对产品年度质量回顾的规定•应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。•应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见及理由，应及时、有效地完成整改。二、目的25产品标准确认工艺的有效性工艺及控制手段再验证发现产品改进或成本降低的机会检验变更控制的有效性为法规检查提供帮助与管理层沟通产品质量情况三、范围包括：本公司所有生产的药品，包括委托生产及委托加工的产品分类：FDA——产品分类EU和中国GMP——以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等内容新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析1概要2回顾期限3制造情况4产品描述4.1产品工艺4.2产品适应症4.3关键参数（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（资质、审计）5、物料的质量回顾5.1原辅料、包装材料质量问题回顾5.2主要原辅料购进情况回顾5.3供应商管理情况回顾5.4工艺用水、与药品直接接触的气体内容（续）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（统计学分析）（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；6产品质量标准情况6.1产品质量标准6.2质量指标统计及趋势分析7生产工艺分析7.1关键工艺参数控制情况7.2中间体控制情况7.3工艺变更情况7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；8偏差回顾如何做？►生产和质量控制情况分析►生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。（趋势分析图）►比较常用的工具是统计过程控制（SPC），过程能力分析（PCA），ANOVA等►统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度kg案例：某公司在对某新产品收率的回顾分析90.0%91.0%92.0%93.0%94.0%95.0%96.0%97.0%98.0%99.0%0510152025收率平均值3倍标准偏差下限3倍标准偏差上限措施•每一个超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取适当措施，评估措施效果。•例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合要求，而拒绝使用；•某一注射剂产品一批含量明显低于标准，启动OOS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。案例年度产品质量回顾分析报告医用气态氧起