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万爽力（曲美他嗪）对中国PCI患者临床益处哈医大一院心内科刘广忠PCI术后TIMI-3级血流患者仍有31%存在微循环障碍即使使用PCI并联合最佳药物治疗仍有34%的稳定性冠心病患者发生心绞痛74%患者PCI术后出现心肌损伤PCI未臻完美1.JAmCollCardiol.1998;31:338-432.NEnglJMed.2008;359:677-6873.JAmCollCardiol.2002;40:662-81231：连续入选62例首次急性心肌梗死患者，随机接受静脉注射组织型纤溶酶原激活物（t-PA）或血管成形术治疗。2：COURAGE研究。2287例具有明显心肌缺血和冠心病的患者，随机分为PCI联合最佳药物与最佳药物两组治疗3：TOPSTAR研究。109例稳定性心绞痛患者，双盲随机试验。PCI术后多种心血管事件发生情况051015202530死亡亚急性血栓形成靶血管血运失败边支再狭窄心绞痛%Colomboetal;Circulation2004;109:1244-9分叉病变患者应用西罗莫司涂层支架N=85术后6个月急性心肌梗死患者PCI后严重心血管事件发生情况1025051015202530死亡率心力衰竭发生率%KeeleyEC,BouraJA,GrinesCL.Primaryangioplastyversusintravenousthrombolytictherapyforacutemyocardialinfraction:aquantitativereviewof23randomizedtrials.Lancet2003;361:13-20PCI术中缺血心肌损伤机制•自由基生成增多心肌细胞膜过氧化缺血心肌损伤•ATP合成减少•酸中毒和钙过载顾迎春，于晓玲等，中国心血管病研究杂志，2007,5(5):385-387唐朝枢，北京医科大学出版社，《病理生理学》，2002年8月，167-174缺血再灌注损伤•定义：缺血—灌注—缺血性损伤•机制：1.自由基的作用•缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制•黄嘌呤氧化酶形成增多中性粒细胞的呼吸爆发线粒体功能受损儿茶酚胺自身氧化增加•1．对膜磷脂的损伤作用•2．对蛋白质的损伤作用•3．对核酸的破坏作用•4．对细胞外基质的破坏自由基的损伤•2.钙超载的作用•3.白细胞的作用•4.高能磷酸化合物缺乏实验观察发现，再灌注时心肌的高能磷酸化合物明显缺乏。说明缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢障碍，高能磷酸化合物缺乏。影响了心功能的恢复。5.内皮素的作用6.血管紧张素Ⅱ（angiotensionⅡ）的作用长链3-酮酰辅酶A硫解酶线粒体KantorPf.LucienA.KozakR.LopaschukG.D.Theantianginaldrugtrimetazidineshiftscardiacenergymetabolismfromfattyacidoxidationtoglucoseoxidationbyinhibitingmitochondriallong-chain3-ketoacylcoenzymeAthiolase.CircRes.(2000)86:580-588LopaschukG.D.Optimizingcardiacenergymetabolism:howcanfattyacidandcarbohydratemetabolismbemanipulated?CoronArteryDis(2001)12(suppl1)s8-s11抑制率20-40%万爽力®(曲美他嗪)减少缺血心肌损伤，保护心肌长链-3酮酰辅酶A-硫解酶（3KAT)作用机制•心肌缺血主要是一种代谢病。正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，20%～25%为葡萄糖氧化，5%～10%为糖酵解。•游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。靶点作用机制•心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高;心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%～90%;葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。•保护心肌细胞膜•增加ATP合成•减少酸中毒和钙过载抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限氧产生更多ATP减少缺血再灌注时细胞内离子改变增加细胞膜磷脂的合成万爽力®(曲美他嗪)减少缺血心肌损伤，保护心肌缺血心肌损伤药代动力学曲美他嗪为哌嗪类衍生物，口服后吸收迅速，经胃肠道吸收，生物利用度高，可达88.7%，蛋白结合率约为16%。曲美他嗪主要经泌尿系统排泄，80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)，清除半衰期约6小时，总清除率为37.45升/小时。曲美他嗪不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响。临床应用•心绞痛•缺血性心肌病•各种心衰（伴室性心律失常）•陈旧性心梗•糖尿病并发冠心病•X综合征•急性心梗？急性口服负荷剂量万爽力®减少PCI术中缺血心肌损伤背景：与单纯心肌缺血相比，缺血再灌注会进一步加重心肌损伤程度；肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关。研究目的：研究设计：评价PCI术前口服负荷剂量万爽力减少PCI术中缺血心肌损害的作用。266名需接受PCI治疗的单支血管病变的稳定性心绞痛患者被随机分成两组，其中一组在术前30分钟口服负荷剂量万爽力60mg，另一组则不用。分别测量术前及术后第6、12、18和24小时患者的肌钙蛋白水平。NewStudyHeart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524结果：PCI术前两组肌钙蛋白水平（cTnl）无明显差异，术后与对照组相比，万爽力组：-在各测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平（P0.001）-PCI术后cTnl释放总量显著低于对照组（P0.05）Heart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524NewStudy万爽力®组n=136对照组n=130对照组n=130急性口服负荷剂量万爽力®减少PCI术中缺血心肌损伤结论:PCI术前口服负荷剂量万爽力60mg能够显著降低肌钙蛋白水平，减少术中缺血心肌损伤，提供心脏保护口服负荷剂量万爽力60mg耐受性良好NewStudyHeart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524急性口服负荷剂量万爽力®减少PCI术中缺血心肌损伤CurrMedResOpin.2004,1447-1454n=94，血运重建患者，在接受β-受体阻滞制治疗的基础上给予万爽力®或安慰剂治疗12周万爽力®有效预防血运重建后心绞痛再发TRIMPOLII研究P0.01平均每周心绞痛发作次数43210美托洛尔+万爽力®美托洛尔+安慰剂45%随机、开放、平行对照临床试验评价万爽力®（曲美他嗪）对PCI患者的心脏保护作用中国最新研究主要研究者(PI)：陈韵岱教授研究起止时间：2007.12~2008.12研究中心及负责人中国最新研究研究中心负责人首都医科大学附属北京安贞医院陈韵岱中国人民解放军总医院陈韵岱广州中山大学附属第一医院杜志民湖北省人民医院江洪上海市第六人民医院魏盟研究方案稳定或不稳定性心绞痛患者，具有以下条件之一：1)有陈旧性心肌梗塞病史2)存在客观的心肌缺血证据，如：心电图（静息、动态或负荷实验）出现典型性ST段改变，核素或超声心动图检查示灌注缺损及（或）室壁运动异常等。1)术中心绞痛发生情况2)PCI术后12小时及24小时cTnI浓度3)PCI术后6小时，12小时及24小时CK-MB4)PCI术中心电图ST段、T波的改变5)PCI术后1个月行超声心动图测量LVEF6)PCI术后半年行二维超声心肌应变入组患者:评价指标:中国最新研究PCI4week1week20mgtid一周术前30min60mg负荷剂量20mgtid4周对照组万爽力组：术前一周口服万爽力20mgtid，手术当天术前30分钟60mg负荷剂量，术后服用万爽力20mgtid4周；同时手术常规用药对照组：手术常规用药实验设计万爽力®(N=54)(N=47)心绞痛发作心电图改变cTnICK-MBECHO检查指标：术后24h注：术后6个月行二维超声心肌应变中国最新研究基线资料两组无显著性差异27.7NS38.9高血压(%)19.2NS22.2糖尿病(%)29.8NS22.2稳定性心绞痛(%)8.5NS13.0既往MI病史(%)74.7NS71.8心率135.1NS135.7SBP(mmHg)57.6NS42.6病程3years(%)对照组P(n=47)万爽力(n=54)76.6NS75.9男性(%)68.1NS70.4加拿大心绞痛分级II(%)63NS63年龄中国最新研究两组常规用药无显著性差异n(%)万爽力(n=54)对照组P（n=47）阿司匹林氯吡格雷他汀类β受体阻滞剂硝酸酯类ACE-I钙离子拮抗剂ARB54(100)54(100)45(83.3)38(70.4)28(51.9)16(29.7)15(27.8)8(14.8)47(100)NS47(100)NS37(78.7)NS33(70.2)NS30(63.8)NS9(19.2)NS11(23.4)NS5(10.6)NS中国最新研究冠脉狭窄部位分布狭窄位置,n(%)万爽力(n=54)对照组P(n=47)左前降支50(92.59)40(85.11)0.23左旋支26(48.15)24(51.06)0.77左冠状动脉主干2(3.70)7(14.89)0.08右冠状动脉病变34(62.96)25(53.19)0.32狭窄部位及支数两组无显著性差异狭窄支数，n(%)万爽力(n=54)对照组P(n=47)117(31.48)17（36.17）0.62217(31.48)13(27.66)0.68319(35.19)13(27.66)0.42冠脉狭窄支数左冠状动脉主干狭窄未计算在内中国最新研究万爽力®显著改善术中心绞痛症状N%N%术中心绞痛发生001225.530.0001万爽力组P研究指标空白对照组中国最新研究0.120.440.380.070.270.260.000.100.200.300.400.50012h24hcTnI(ng/ml)对照组万爽力P=0.0025cTnI浓度-时间曲线P=0.012万爽力显著减少PCI术中的缺血心肌损伤（时间）P=0.87备注：cTnI（肌钙蛋白I）是心肌损伤的标志物，对心肌损伤程度高度敏感。中国最新研究13.1013.8413.9213.8211.0511.4512.6111.3702468101214061224时间(h)CK-MB(ng/ml)万爽力对照组P0.05CK-MB浓度-时间曲线万爽力®改善PCI术中的缺血心肌损伤hhhh*****中国最新研究万爽力®显著改善术中心肌缺血ST段压低(mv)P=0.0002术中ST段压低0.070.0300.010.020.030.040.050.060.070.08对照组万爽力中国最新研究术后服用万爽力®显著改善左心功能万爽力组与对照组在不同时间点测得LVEF值62.761.866.663596061626364656667万爽力对照组基线术后4w万爽力组基线术后4w对照组P0.0001P=0.18中国最新研究万爽力®改善心脏收缩功能备注：下壁应变值和下壁应变率评估室壁收缩幅度和速度，负值越大表明收缩功能越强P=0.021P=0.019N=20N=20-1.06-1.38-1.6-1.2-0.8-0.40-20.4-16.9-25-20-15-10-5012对照组万爽力下壁应变值（%）下壁应变率（%）中国最新研究万爽力®改善心脏收缩功能前壁应变0.09前壁应变率0.22后壁应变率0.32侧壁应变率0.13前间隔应变0.37前间隔应变率0.3-22.