生物制剂在风湿领域的应用

类风湿关节炎治疗的“新时代”——我们应该以什么样的心态迎接生物制剂的到来？华中科技大学协和医院风湿科黄安斌生物制剂治疗风湿免疫病是一场革命。医学界对生物制剂寄予很高的期望。生物制剂是一类“天价药”：治疗类风湿关节炎：•生物制剂＞10万元/年•甲氨蝶呤＜100元/年相差1000多倍！是不是物有所值？如何把昂贵的药物用在刀刃上？如何审慎接受这新生事物？美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatologyACR）类风湿关节炎治疗指南ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.43,No.9,September2000,pp1905–1915©2000,AmericanCollegeofRheumatology类风湿关节炎治疗目标的更新传统以来，类风湿关节炎治疗的目标是：–控制关节炎症，减轻病人痛苦；–控制疾病发展，阻止关节破坏；–促进关节修复，改善关节功能。ACR指南在此基础上提出，药物治疗的最终目标是诱导疾病完全缓解。完全缓解的定义是：–关节炎症性疼痛的症状消失；–晨僵消失；–疲劳症状消失；–关节检查滑膜炎消失；–连续的放射学检查没有放射学损害的进展；–血沉和C反应蛋白水平不高。按目前的治疗方法，虽然仅有部分病人能达到完全缓解，但这已是一个令人鼓舞的目标，让人看到了类风湿关节炎治疗的曙光。病情缓解抗风湿药（DMARDs）的观点过去对DMARDs缓解病情的疗效一直存在争议。最新指南引用了具有循证医学意义的临床研究资料，证实DMARDs可以延缓或阻止类风湿关节炎的骨侵蚀，减少或防止致残。因此，特别强调积极使用DMARDs治疗类风湿关节炎，特别是强调早期联合使用DMARDs。强调早期使用DMARDs最新指南：目前强调早期使用DMARDs，3个月之内1996年指南：要求早期使用DMARDs，但3个月之后金字塔模式：1~2年以后才能用DMARDs美国ACR治疗类风关指南ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.46,No.2,February2002,pp328–346•早期确立RA的诊断•记录疾病活动性和损伤性基线•估计其预后早期治疗病人教育在3个月内开始DMARDs应用考虑加NSAIDs考虑局部或小剂量皮质激素理疗/职业治疗定期做疾病活动性检查非专科医师RA治疗示意图(2002)定期作疾病活动性检查有效果者疗效不佳者（指经3个月治疗未能控制其活动性者）改变或加用DMARDs未用过MTXMTX反应不理想者MTX其他单个DMARDs联合治疗联合治疗其他单个DMARDs生物制剂联合单个风湿科专家多个DMARDs失败症状性和/或结构性关节破坏手术RA治疗示意图(2002)常用于类风湿关节炎的DMARDs药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应甲氨蝶呤1-2个月7.5-15mgQw胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1-2个月1000mgBid-Tid皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用来氟米特1-2个月50mgQd第1-3天20mgQd腹泻、搔痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2-4个月250mgQd头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者关节炎诊治最新进展全国继续医学教育口服肌注静注口服口服口服常用于类风湿关节炎的DMARDs药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应羟氯喹2-4个月200mgBid偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者金诺芬4-6个月3mgQd-Bid可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤2-3个月50-150mgQd骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）青霉胺3-6个月250-750mgQd皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病关节炎诊治最新进展全国继续医学教育口服口服口服口服生物治疗和生物制剂包括：–细胞因子药物–治疗性抗体–重组可溶性受体–基因药物–寡核苷酸药物–基因治疗–细胞治疗生物制剂和风湿病治疗在风湿病治疗方面，最早的生物制剂是治疗RA的TNF-a抑制剂：–Etanercept和Infliximab随后有IL-1拮抗剂和adalimumab新的治疗还包括更多小分子物质：抑制细胞内、细胞间、细胞－基质间炎症和免疫反应过程共同特点：靶向治疗分类：传统DMARD？生物DMARD?生物制剂研发进展[注]细胞因子：–TNF-a拮抗剂：Etanercept，Infliximab,Adalimumab–IL-1拮抗剂：Anakinra–抗炎细胞因子：–干扰素：–其它细胞因子：细胞内信号传递和转录因子：趋化因子和粘附分子：T细胞活化：AbataceptB细胞介导的治疗：RituximabJC.Shanahan.CurrOpinRheumatol15(3):226-236,2003细胞因子在炎症中的作用IL-6IL-8趋化因子IL-11IL-13抗炎症因子促炎症因子TNF-a拮抗剂ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.46,No.2,February2002,pp328–346TNF-a拮抗剂促炎症因子TNF-a在RA中的滑膜增生、软骨和骨破坏和全身炎症反应中起关键作用；TNF-a拮抗剂特异性针对促炎症因子TNF-a可在其它炎症疾病中使用：–Crhon病：–成人Still病：血清TNF-a升高，TNF-a分泌细胞增多；–Wegener肉芽肿：血清和炎症部位TNF-a升高；TNF-a拮抗剂比较品种益赛普®[Etanercept]Remicade®[Infliximab]Humira®[Adalimumab]来源全人受体-抗体融合蛋白人-鼠嵌合单克隆体人源化单克隆抗体分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsFDA批准适应症类风湿关节炎幼年型类风关强直性脊柱炎银屑病关节炎银屑病类风湿关节炎强直性脊柱炎克隆氏病银屑病关节炎难治性溃疡性结肠炎类风湿关节炎银屑病关节炎品种益赛普®[Etanercept]Remicade®[Infliximab]Humira®[Adalimumab]给药途径皮下注射静脉静脉或皮下给药间隔期1周诱导期：2周-3周维持期：6周-8周隔周、隔二周TNF-a拮抗剂比较IL-1拮抗剂IL-1是促炎症因子IL-1拮抗剂可以阻断IL-1发挥作用：–重组人IL-1受体拮抗剂：Kineret(Anakinra)–II型IL-1可溶性受体：II期临床–IL-1转化酶抑制剂：IL-1转化酶激活促炎症细胞因子IL-1B和IL-18上市产品Anakinra（Kineret®）生产厂家Amgen上市时间2001年FDA批准适应征单用或联合除TNF拮抗剂外的其它DMARD，治疗对一个或多个DMARD药物无效的RA用法每天100mg，皮下注射IL-1受体拮抗剂Kineret,Prescriptioninformation,Amgen,Dataonfile,2002IL-1受体拮抗剂特点特点：–属于IL-1家族中的一种–和IL-1结构相关–在炎症过程中持续产生–能和IL-1受体(IL-1R)结合–占据但不活化IL-1R–不影响IL-1R附加蛋白(AcP)–是纯粹的受体拮抗剂激活阻断激活NucleusNucleus信号传递无信号传递IL-1RIIL-1RIIL-1R-AcPIL-1R-AcPIL-1IL-1Ra活化的巨噬细胞IL-1受体拮抗剂作用机理Bresnihan.BioDrugs.2001;18:87-97.CTLA4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）上市产品Abatacept（Orencia®）生产厂家施贵宝上市时间2005年12月FDA批准适应征单用或联合除TNF拮抗剂和IL-1拮抗剂外的其它DMARD，治疗对一个或多个DMARD药物（如MTX或TNF拮抗剂）无效的RA用法每4周静脉输注Orencia,Prescriptioninformation,Bristol-MyersSquibbCompany,DataonfileB淋巴细胞介导的治疗抗CD20人－鼠嵌合单克隆抗体上市产品Rituximab（Rituxan®）生产厂家罗氏上市时间2006年2月FDA批准适应征和MTX联用，治疗对TNF拮抗剂无效的难治性中、重度RA用法Rituximab,Prescriptioninformation,Genentech，Dataonfile,2006开发中治疗风湿疾病的生物制剂研究药物适应征研究阶段可溶性血管内皮生长因子受体（VEGFR1-Fc）RA临床前血管活性小肠肽RA临床前基质金属蛋白酶抑制剂RA，OA临床试验抗C5单克隆抗体SLEI期临床皮肌炎II期临床抗Fas单克隆抗体RA临床前抗IL-12单克隆抗体RAII期临床IL-15RAI期临床JC.Shanahan.CurrOpinRheumatol15(3):226-236,2003生物制剂治疗类风湿关节炎的地位：作为二线的DMARDs，用于包含MTX的传统DMARDs无效或病情控制不理想者。需要与MTX联合使用。主要用于疾病的活动期（有起效快的特点），不主张用于慢性期和轻型病人。注意观察：能否作为过渡性用药？注意合并结核感染。是否物有所值？–如果能抑制病变发展，防止走向残废！如何把昂贵的药物用在刀刃上？–用于活动期、传统DMARDs不能控制者；–希望能成为一个过渡性用药？！如何审慎接受这新生事物？–避免“一窝蜂”地赶时髦，盲目增加治疗费用；–注意感染，尤其是结核感染的监控。谢谢！