生物制药学 第二章 生物技术制药概论

第二章生物技术制药概论第一节生物药物简介一、生物（技术）药物的概念广义的概念和狭义的概念之分广义的概念生物（技术）药物：是利用生物体、生物组织及其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和现代药学的原理与方法进行加工，制造而成的一大类用于预防、诊断和治疗疾病的制品狭义的概念生物药物是指通过DNA重组技术生产的药物，包括基因工程药物和基因药物基因工程药物是应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性蛋白、多肽及其修饰物，如治疗蛋白、抗体、疫苗、连接蛋白和可溶性受体等基因药物包括反义药物、用于基因治疗的基因药物和核酸药物二、生物技术药物发展简史1973年美国斯坦福大学医学院的S.N.Cohan等第一次将两种不同的DNA分子进行体外重组，并在大肠杆菌中表达，揭开了基因工程的序幕。他们构建了抗四环素和抗链霉素基因的重组质粒，在大肠杆菌中能复制和表达1974年，他们将抗青霉素的金黄色葡萄球菌的质粒和大肠杆菌质粒重组后转化到大肠杆菌中，得到了抗青霉素的菌株二、生物技术药物发展简史1974年，Cohan和Boyer合作将非洲蟾蜍的核糖体RNA结构基因插入到大肠杆菌质粒上，并在大肠杆菌中得到了表达。这个实验被称为基因工程研究的里程碑，从而诞生了基因工程学1978年，人重组胰岛素获得成功二、生物技术药物发展简史1982年美国礼来（EliLilly）公司，重组人胰岛素上市1982年，欧洲首次批准用DNA重组技术生产动物疫苗，抗球虫病疫苗1986年，干扰素α在美国上市，干扰素γ在欧洲上市二、生物技术药物发展简史1987年，乙肝疫苗和组织纤溶酶激活剂（tPA）在美国上市1989年，干扰素β在日本上市随后，各国都积极加快研究开发各种基因工程药物1995－1999年，美国食品与药品管理局批准近30种生物技术药物，截止到2000年2月，美国共批准生物药物76个，欧洲批准84个2003年，美国FDA批准的生物技术药物共166个上世纪90年代以后，全球生物药品销售额以年均30％的速度增长，这个速度大大高于全医药行业年均不到10％的增长速度2010年全球最畅销的、销售额达到50亿美元及以上的12种药品中，有6种为生物制剂近期上市的新药中20％为生物技术药物，80％以上的上市新药都不同程度地利用了生物技术开发手段2009年美国FDA药品评价和研究中心批准的新生物制品通用名商品名公司名称适应症作用机制批准日期GolimumabSimponiCentocorOrthoBiotech（强生子公司）风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体2009.04/24Abobotulinum-toxinADysportIpsen颈部肌张力障碍、中度至重度皱纹乙酰胆碱释放抑制剂和神经肌肉阻断剂2009.04.29CanakinumabIlaris诺华吡啉相关的周期性综合征（CAPS）白介素-1β人源单克隆抗体2009.06.17UstekinumabStelaraCentocorOrthoBiotech（强生子公司）中重度银屑病白介素-12和白介素-23亚单位p40人源单克隆抗体2009.09.25OfatumumabArzerra葛兰素史克（由Genmab公司开发）慢性淋巴细胞白血病CD20人源单克隆抗体2009.10.26EcallantideKalbitorDyaxCorporation遗传性血管性水肿血浆激肽释放酶抑制剂2009.11.272010年FDACBER批准的生物药品Drug:Glassia(Alpha1-ProteinaseInhibitor)Indication:GLASSIA是一种灭病毒无菌，备用，纯制人α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的液体制剂，也被称为α1-抗胰蛋白酶(AAT)。溶液含2%活性α1-PI在磷酸缓冲盐水溶液中。慢性增强和维持治疗由于α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的先天性缺乏，也被称为α1抗胰蛋白酶缺乏的有肺气肿成年(1)。Company:KamadaApprovalDate:July1Drug:HizentraIndication:Hizentra是一种免疫球蛋白皮下(人)(IGSC)，20%液体适用于治疗原发性免疫缺陷症，0.2g/mL(20%)蛋白皮下注射。Company:CSLBehringApprovalDate:March4Drug:Menveo(GroupsA,C,Y,andW-135)oligosaccharidediphtheriaCRM197conjugatevaccine（脑膜炎球菌结合疫苗）Indication:MENVEO是一种疫苗适用于主动免疫接种预防脑膜炎奈瑟氏菌血清组A，C，Y和W-135引起的侵袭性脑膜炎球菌病。MENVEO被批准在11至55岁人群中使用。Company:NovartisApprovalDate:February19Drug:Prevnar13(Pneumococcal13-valentConjugateVaccine[DiphtheriaCRM197Protein])（13价肺炎球菌结合疫苗）Indication:13种肺炎（肺炎链球菌）所以导致的一系列疾病Company:PfizerApprovalDate:February24Drug:ProvengeIndication:前列腺癌，于一种新型的自体源性细胞免疫疗法药，适用于晚期前列腺癌患者，可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。Company:DendreonApprovalDate:April292011年FDA批准35个12个生物药物第二节生物药物的来源、特性、分类与制备一、生物药物的来源生物药物来源以天然的生物材料为主，包括动物、植物、微生物等随着生物技术的发展，有目的的人工制造生物原料成为当前生物制药的重要来源，如免疫法制得的动物原料，用基因工程技术制得的微生物和其他细胞原料等二、生物药物的特性1.药理学特性治疗的针对性强，如乙肝疫苗，胰岛素药理活性高，用量是毫克级，甚至是微克级毒副作用小，EPO是人体自身就有的物质常有生理副作用，分子量的蛋白质，免疫原性较强2.生产、制备中的特性原料中活性成分含量低，酵母1升发酵液中，重组蛋白的含量只能达到克级稳定性差，特别是蛋白和多肽类，受温度、金属离子、酸碱度等影响很大易降解，在制备过程中，容易受到酶的作用而降解对药物剂型有特殊要求，一般多为注射药3.研发中的特性高技术高投入高风险高收益周期长4、制备根据不同的原料和生产目的，选择相适应的生产工艺三、生物药物的分类按照技术类型分基因工程药物基因药物天然生化药物合成和半合成生物药物按照化合物类型分蛋白与多肽药物：细胞因子，酶类，激素，抗体等脂质药物：神经节苷脂，脂肪乳等多糖类药物：灵芝多糖，香菇多糖等核酸类药物：ATP，核酸疫苗等氨基酸类药物：口服和注射氨基酸