人类染色体与染色体病

第九章人类染色体与染色体病本章介绍人类染色体的数目和形态结构相对恒定。通过核型分析可以鉴定细胞中的染色体数，染色质检查可以确定性染色体情况，显带技术可以鉴别每条染色体的结构。如果因为某种原因造成染色体的数目或结构异常，则会引起个体一系列性状的改变，形成染色体病。染色体异常的种类不同，导致几种不同类型的染色体病。第一节人类染色体第二节染色体畸变第三节染色体病第一节人类染色体本节介绍染色体是遗传物质的载体，染色体的改变会引起性状的改变。因此，对于正常染色体、染色体核型等的认识就相当必要。通过核型分析、染色体显带技术、性染色质检查，可以从不同角度了解人类染色体的情况。一、染色体的形态和数目染色体的形态结构在细胞增殖周期中不断发生着变化，一般在有丝分裂中期，染色体的形态最典型、最清晰。这时，每条染色体均由两条染色单体构成，它们的形态结构完全相同，互称姐妹染色单体。两条染色单体仅在着丝粒处相连，由于着丝粒浅染内缢，故也称主缢痕。着丝粒区是纺锤丝附着之处，在细胞分裂过程中与染色体的运动有关。着丝粒将染色体分为短臂（p）和长臂(q)两部分，两臂末端均有一特化部分，称为端粒。（一）染色体的形态结构着丝粒、短臂和长臂端粒除主缢痕外，某些染色体的长臂或短臂上还存在着浅染缢缩部位，称为次缢痕（又称副缢痕）。有些染色体的短臂末端有球状结构，称为随体。（二）染色体的类型根据着丝粒的位置，人类染色体可分为三种：①中央着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的1/2～5/8处；②亚中着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的5/8～7/8处；③近端着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的7/8～末端。中央着丝粒染色体亚中着丝粒染色体近端着丝粒染色体人类的正常体细胞中含有两个染色体组为二倍体，染色体数目为46条即23对，其中1～22对染色体男女均有，称为常染色体，另一对染色体与性别有关，称为性染色体。女性的性染色体为XX，男性的性染色体为XY。人类的正常生殖细胞所含的全部染色体称为一个染色体组，染色体数为23条，卵子为22+X，精子为22+X或22+Y。（三）染色体的数目二、染色体的核型（一）非显带染色体核型核型是指将一个体细胞中的全部染色体，按各对同源染色体的大小、形态特征，从大到小依次排列并分组编号所构成的图形。根据1960年美国丹佛第一届国际细胞遗传学会议上确立的丹佛体制，将人类的22对常染色体按其长度和着丝粒位置顺次编为1～22号，并划分为A、B、C、D、E、F、G七个组，另一对性染色体X和Y染色体，分别归人C和G组。A组包括1～3号三对染色体。为最大的一组染色体，其中1、3号具中央着丝粒，2号为亚中着丝粒染色体。B组包括4～5号两对染色体。为亚中着丝粒染色体，这两对染色体短臂相对较短，易于与C组的亚中着丝粒染色体相区别，但4、5号两对之间难以区分。C组包括6～12号七对染色体和X染色体。为中等大小的亚中着丝粒染色体，其中第6、7、8、11和X染色体的着丝粒略靠近中央，短臂相对较长，第9、10、12号染色体短臂相对较短，X染色体大小介于第7和第8号之间。第9号染色体长臂上常有一明显的次缢痕。D组包括13～15号三对染色体。为中等大小的近端着丝粒染色体，短臂上常有随体。E组包括16～18号三对染色体。体积较小，其中第16号为较小的中央着丝粒染色体，其长臂有时可出现次缢痕。第17、18号染色体为最小的亚中着丝粒染色体。F组包括19～20号两对染色体。为最小的中央着丝粒染色体。G组包括21～22号和Y染色体。为最小的近端着丝粒染色体，其中2l、22号染色体常具有随体。Y染色体无随体，其两长臂平行靠拢。非显带染色体核型在非显带染色体标本上，不能将染色体的形态特征完全显示出来，尤其是B、C、D、F和G组的染色体，只能鉴定出属于哪一组，而对组内各号染色体一般难以区别。染色体显带技术可使每一号染色体的长臂和短臂上呈现出一条条明暗交替或深浅相间的带纹，这就构成每号染色体的带型，经过显带技术处理的染色体称为显带染色体。显带技术极大地促进了细胞遗传学的发展，使每条染色体都可被准确识别和鉴定，甚至出现小的染色体结构异常也可被检出。（二）染色体显带技术与带型Q带染色体标本经喹吖因氮芥(QM)等荧光染料处理后显示的带，称Q带。在荧光显微镜下，可见标本的染色体臂上有明暗相间的横纹，对每条染色体都是特征性的。染色体之所以显示出带纹，一般认为是构成染色体的DNA分子中碱基成分存在差异，DNA双螺旋缠绕程度的不同所致。Q带明显，显带效果稳定。但荧光持续时间短，标本不能长期保存，必须立即观察并显微摄影。G带这是目前使用最广泛的一种带型，操作简单，带纹清晰，标本可长期保存，重复性好。其方法是：将染色体标本经胰蛋白酶、NaOH、柠檬酸盐或尿素等试剂处理后，再经吉姆萨染色，显示的深浅交替的横纹便是G带。染色体的G带在普通光镜下即可观察。G带带型与Q带带型基本相同，G带的深染带相当于Q带的亮带，浅染带相当于暗带。R带染色体标本经热磷酸盐(80℃～90℃)处理后，用吉姆萨染料染色显示的带纹叫R带。R带的带纹与G带相反，即G带是深染部分，R带呈浅染。对于G、Q显带的染色体，两臂末端均为浅带或不显示荧光，在R带则被染色。因此，R带有利于测定染色体长度，观察末端区的结构。一般R显带主要用于研究染色体末端缺失和结构重排。C带染色体标本经热碱[Ba(OH)2或NaOH]处理后，用吉姆萨染色，每一条染色体的着丝粒区特异性着色，第1、9、16号染色体的次缢痕区和Y染色体长臂远端1/2～2/3的区段也呈深染状态，这就是C带。由于C带显示的主要是邻近着丝粒的结构异染色质区，所以也称着丝粒显带。C带技术通常用以检测着丝粒区、次缢痕区及Y染色体结构上的变化。高分辨G带应用普通G显带技术，在中期单倍染色体上一般可显示320条带纹。70年代后期，采用细胞增殖同步化方法和改进的显带技术，在细胞分裂的晚前期、早中期可获得更多的分裂相和带纹更多更细长的染色体，在单倍染色体上能显示550～850，甚至更多条带纹，这种染色体显带技术称为高分辨G带。高分辨显带技术有助于发现更多细微的染色体结构异常，使染色体结构畸变的断裂点定位更精确。上述Q、G、R带三种带型是染色体整体显带，下图为人类显带染色体模式图。在显带染色体标本上，每条染色体都由一系列连续的带纹构成，没有非带区。依照染色体上的明显特征作为界标，可将染色体分为若干个区，每个区中含有不同数量的带。1.界标界标是每条染色体上稳定的、有显著形态学特征的部位。包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显的深染带或浅染带。它是识别染色体的显著而恒定的形态学特征。2.区区是两个相邻界标之间的染色体区域。3.带带分布于染色体的整个区域，明暗相间、深浅交替。4.亚带在带的甚础上，再分出若干细小的带纹叫亚带。高分辨显带技术使对染色体的分析达到了亚带水平。（三）区、带和亚带的命名及表示方法一条染色体区和带的命名从着丝粒开始，分别沿着染色体的长臂和短臂到臂端为止，从近及远依次编号。离着丝粒最近的区，无论是短臂还是长臂皆为1区，向外依次为2区、3区……。作为界标的带被认为是此界标以远那个区的1号带，其它各带不分深带或浅带，由近及远依次为2、3……带。在标记特定的带时，包括四项：染色体号、臂符号、区号和带号。这些符号依次连写，不留间隔，不用标点分开。例如lp34，表示1号染色体短臂3区4带。如果一个带需要再分成若干亚带，则写成1p34·1，1p34·2，1p34·3等。亚带lp34·1接近着丝粒区，1p34·3远离着丝粒区。三、性染色质（一）X染色质正常女性个体在间期细胞核的核膜内缘，可见一个被碱性染料浓染的小体，称X染色质或X小体，其形态常见馒头状、平凸形或三角形，平均直径约1微米。(见右图)性染色质存在于间期细胞核内，包括X染色质和Y染色质两种。正常男性和正常女性的体细胞中都有22对常染色体，而性染色体的组成有所不同。女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体，Y染色体过于短小，因而男女体细胞中势必存在着基因数量上的差异。那么这些基因的产物，在男女体细胞中是否也存在着数量上的差异呢?1961年英国遗传学家Lyon提出一种假说，即赖昂假说，解释了这个问题，其要点如下：赖昂假说要点1.正常女性的两条X染色体中，只有一条有转录活性，另一条X染色体失去转录活性。这条失活的X染色体在间期细胞核中螺旋化呈异固缩状态(即保持着浓缩状态)，形成一个贴近核膜内缘的浓染小体，称X染色质（或称Barr小体）。正因为这样，男、女细胞中X染色体上连锁的基因产物在数量上就平衡了，这称为剂量补偿。如果一个细胞中有3条或4条X染色体，也只有一条有转录活性，其余的X染色体均失活，形成2个或3个X染色质。因此，一个细胞中所含的X染色体数等于X染色质数+1。2.异固缩的X染色体可以来自父亲，也可以来自母亲，失活是随机发生的。3.异固缩最早发生于胚胎发育的早期(人胚第16天)，此后分裂所产生的细胞中，都保持同样的失活特点。如果一个细胞中异固缩的X染色体是父源的，那么由它分裂形成的细胞中，异固缩的X染色体都是父源的，反之，异固缩的X染色体都是母源的。正常女性有两条X染色体，所以，间期核中X染色质数为l，正常男性有1条X染色体，X染色质数为零。临床上女性个体的各种细胞除成熟的卵子外都可观察到X染色质，口腔粘膜上皮和阴道粘膜上皮细胞常用以检查X染色质，出现率为40％～60％。（二）Y染色质研究发现，正常男性个体的间期细胞用荧光染料染色后，在核中可以看到一个圆形或椭圆形、直径约0.3um的荧光小体，该小体称为Y染色质或Y小体。一个正常男性体细胞中含有一个Y染色质，即体细胞中Y染色质数等于Y染色体数。在正常男性的口腔粘膜上皮细胞中，Y染色质的阳性率约为70％，其在核内的位置不定。（见右图）第二节染色体畸变本节介绍人类在生活过程中不断受到环境中物理、化学、生物等因素的影响，这些因素可能引起染色体的结构和数目发生改变。染色体的畸变将程度不同地引起个体性状的改变，甚至导致个体的死亡，并在可能的情况下向后代传递。了解染色体畸变的类型，有助于我们认识染色体病，尽早诊断染色体畸变，以预防染色体病患者的出生。染色体是遗传物质的载体，其数目和结构的相对恒定是保证个体遗传性状相对稳定的基础。某些物理、化学等因素可使染色体数目和结构发生改变，称为染色体畸变。染色体畸变包括数目畸变和结构畸变两大类，其发生可以在受精以前，也可以在受精之后；可以发生于常染色体，也可以发生于性染色体。一、染色体数目畸变以二倍体为标准，如果体细胞染色体数目超出或少于2n=46，称为染色体数目畸变。它包括整倍性改变和非整倍性改变两种形式细胞发生。(一)整倍性改变整倍性改变的核型描述方法是：写出此细胞中染色体的总数，数目后加逗号，然后写出性染色体的组成，如69，XXY等。体细胞中染色体数目在二倍体的基础上，以染色体组为单位成组地增加或减少，称为整倍性改变。整个染色体组减少可形成单倍体，在人类单倍体个体尚未见报道；整个染色体组增加可形成三倍体、四倍体等多倍体。以人为例，三倍体细胞含3个染色体组，染色体总数为69，四倍体细胞含有4个染色体组，染色体总数为92。在人类全身三倍性是致死的，在流产胎儿中较常见，也是流产的重要原因之一。全身四倍体罕见，四倍体以上未见报道。在自然流产的胎儿中，多倍体约占22%；在肿瘤等组织中，常见多倍体细胞。三倍体核型多倍体的形成机制是：1.双雄受精和双雌受精双雄受精是指受精时两个精子同时进入一个卵子中；双雌受精指减数分裂时，本应分给极体的那组染色体仍留在卵子内，形成二倍体的异常卵子，该卵子与正常精子受精。这两种情况都将形成三倍体受精卵。2.核内复制核内复制是指细胞在一次分裂过程中，染色体复制二次或二次以上，结果导致核内多倍化现象。核内复制在体细胞与生殖细胞内均可发生。发生在受精卵的第一次卵裂，可形成四倍体；发生在生殖细胞形成时，可形成二倍体的生殖细胞，当与正常的单倍体生殖细胞受精后，可产生三倍体的受精卵。(二)非整倍性改变一个体细胞内染色体数目比二倍体增加或减少一条或数条，称为非整