2010年乙肝治疗指南更新要点解读

慢性乙型肝炎防治指南2010版更新要点中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会2005第一部中国乙肝防治指南编写背景•背景:–中国乙肝感染率高,危害严重–治疗乙肝的药物和疗法种类繁多–各种广告宣传严重误导患者和公众–近年抗乙肝病毒药物发展很快–专业人员也亟需更新观念•目的:–规范我国乙肝诊疗,提高我国乙肝防治水平抗乙肝病毒治疗药物的研究进展1992IFN被批准CHB治疗11998拉米夫定*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN阿德福韦恩替卡韦替比夫定替诺福韦20042006国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新2001200520072004200620082003中国指南AASLD9Keeffe治疗流程10APASL11Keeffe治疗流程8Keeffe治疗流程5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.2010中国指南AASLD132010版慢性乙型肝炎防治指南的内容•病原学•流行病学•HBV感染自然史•HBV感染的预防•HBV感染的诊断•慢性乙型肝炎的治疗病原学HBV复制过程简述基因型A~I9个BCAD2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点In19929.75%9.67%(5yr)In20067.18%0.96%(5yr)ChangesofHBsAgPrevalenceinChinaLiangXF,etal.Vaccine2009;27:6550–7中国已经由HBV感染高度流行区域成为中度流行区域HBsAgPrevalence8%-High2-7%-Intermediate2%-LowCDCHBeAganti-HBeHBVDNAALT肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染的自然史免疫耐受免疫清除非活动或低复制再活动HBsAgLokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181•自发性血清转换HBeAg血清转换率年约2%~15%影响因素年龄40岁、ALT升高、HBV基因型A和BHBsAg清除率年约0.5%~1.0%•肝硬化的高危因素强调HBVDNA是独立预测的危险因素•肝癌的高危因素显著危险因素HBeAg阳性和/或HBVDNA104(105)拷贝/ml肝硬化患者中每年3%~6%发生HCC慢性HBV感染的自然史中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》乙肝预防措施包括：乙型肝炎疫苗预防母亲HBsAg＋的新生儿母亲HBsAg-的新生儿免疫功能低下或无应答者意外暴露HBV后预防血清学检测HBVDNAHBsAg抗HBsHBeAg抗HBc主动免疫与被动免疫免疫3针无应答再3针无应答1~2m检测抗HBs1针60μg酵母疫苗切断传播途径对患者和携带者的管理中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》慢性乙型肝炎诊断临床诊断慢性HBV感染的定义及临床类型实验室检查生化学检测血清学检测病毒学、基因型和变异检测影像学检查目的及方法(B超、CT、MRI、肝脏弹性测定的优缺点)病理学诊断肝组织活检的目的慢性乙型肝炎的病理学特点组织学诊断内容(概述)中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间慢乙肝治疗总体目标中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》抗病毒治疗的一般适应证(1)HBeAg+,HBVDNA≥105拷贝/mL（104IU/mL）HBeAg-,HBVDNA≥104拷贝/mL（103IU/mL）(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，TB2×ULN；(3)如ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗1.对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。2.对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如KnodellHAI≥4，或≥G2，或≥S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。3.动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证•代偿期肝硬化–HBeAg+:BVDNA≥104拷贝/ML（103IU/ML）–HBeAg-:HBVDNA≥103拷贝/ML（102IU/ML）–ALT正常或升高•失代偿期肝硬化–只要能检出HBVDNA–不论ALT或AST是否升高–建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》HBeAg+CHB应用NA的疗程和停药标准•在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后•再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变•且总疗程至少已达2年者，可考虑停药•但延长疗程可减少复发中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》HBeAg-CHB应用NA的疗程和停药标准•在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，•至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变•且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。•由于停药后复发率较高，可以延长疗程。中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》抗HBV的一线药物•普通干扰素–IFNa2a–IFNa2b–IFNa1b•PEG-IFN–PEG-IFNa2a–PEG-IFNa2b核苷(酸)类似物–拉米夫定–阿德福韦酯–恩替卡韦–替比夫定中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》干扰素α治疗普通干扰素PegIFN加大篇幅干扰素抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA2108拷贝／ml；[4107IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素干扰素治疗的监测和随访干扰素的不良反应及其处理流感样症候群一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板50×109/L应降低剂量中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板30×109/L应停药精神异常自身免疫性疾病其他少见的不良反应干扰素的禁忌症治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数50109/L改为相对禁忌症干扰素治疗中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》疗效拉米夫定疗效优于LAMESC21%恩替卡韦总体AE与LAM相似除HBeAg消失及血清转换率外，疗效优于LAMESC22.5%替比夫定疗效HBeAg-5年疗效阿德福韦酯核苷（酸）类似物治疗ADV+LAM联合治疗LAM-r的慢性乙型肝炎LAM-r的代偿/失代偿肝硬化ETV1.0mg治疗LAM-r不宜再提倡3~4CK↑更高52w7.5%(3.1%)104w12.9%(4.1%)耐药率：1年5%2年5.1%肯定LAM的安全性，尤其在特殊患者中的应用。3年耐药率1.7~3.3%中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》CHB治疗的一般流程图中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》核苷（酸）类似物治疗的相关问题治疗前基线检测治疗中指标监测预测疗效优化治疗密切关注依从性少(罕)见不良反应预防处理生化学指标病毒学指标其他血指标建议肝穿刺仔细询问病史监测肌酐肌酶监测临床症状及时调整方案用药剂量方法漏用自行停药了解停药风险生化学指标病毒学指标其他血指标除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98,101]。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗•要严格掌握抗病毒治疗适应证•需要谨慎选择核苷（酸）类药物•治疗中密切监测、及时联合治疗•尽量避免单药序贯治疗•一旦发现耐药，尽早给予救援治疗–拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联合治疗–对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦可换用恩替卡韦–对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98,101]。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。预测疗效优化治疗2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点中华医学会2010版《慢性乙型肝炎防治指南》核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合