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药剂学MEDICAL江苏师范大学生命科学学院(上)《新型药物制剂》主讲人：谢俊博士引言由一幅小学生的“水彩画”所联想到的。。。“现在禽流感H7N9正危害着人们的身体健康，这使我想到了治疗疾病的小小智能机器人医生。小医生进入人体后，能够沿着人体血液找出H7N9病毒，并把它们消灭，彻底减轻病人的痛苦。”具有靶向功能性的“纳米药物载体”癌细胞的繁殖速度很快，远超过传统药物杀灭癌细胞的速度；引言毒副作用大，剂量大，抗药、耐药性；化疗药物到达病灶部位的累积量相当少，不足1%传统化疗药物的“悲哀”新型药物制剂即将登上历史舞台！！！引言第四节经皮给药制剂第三节缓控迟释制剂第二节靶向制剂第一节概述目录第一节概述一、药物的体内过程简介★★▲1.几个基本概念★★：药物的转运：吸收、分布、排泄药物的配制：分布、代谢、排泄药物的消除：代谢、排泄▲2.吸收(非血管内给药)★★：△1.吸收的概念：药物从用药部位进入体循环的过程。△2.影响因素(口服给药)：(1)生理因素：♣胃肠液的成分和性质：酸酸碱碱促吸收；♣胃排空速率：快有利于多数药物吸收；胃内容物的体积、食物的类型、体位、药物性质♣其他：血流量、胃肠本身的运动、食物(2)药物因素♣药物的脂溶性和解离度：脂溶性大、未解离药物易吸收！酸酸碱碱促吸收！♣药物的溶出速度：减小药物粒径采用药物的亚稳定型晶型制成盐类制成固体分散体加快溶出、促进吸收！(3)剂型因素♣药物剂型与疗效的关系不同给药途径：起效快慢不同相同给药途径：剂型不同，起效快慢不同同一种药物，剂型不同，体内药代动力学有差异静脉吸入肌内皮下舌下或直肠口服皮肤口服：溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片▲3.分布★★：△1.分布的概念：药物吸收后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。△2.影响因素：♣药物与血浆蛋白结合的能力；♣血液循环和血管透过性；♣药物与组织的亲和力；♣血脑屏障与血胎屏障△3.药物的蓄积：♣药物的选择性分布主要取决于生物膜的转运特性，其次是药物与不同组织的亲和力不同。若药物进入组织器官的速度大于从组织器官脱离返回血液循环的速度，连续给药时，药物将发生蓄积。♣靶组织或靶器官~达到满意的疗效。♣脂肪~贮存，延长药物的作用时间。♣药物毒性较大~中毒。▲4.代谢★★：△1.代谢的概念：药物在体内发生化学结构改变的过程。代谢肝脏(主要)化学结构改变氧化、还原、水解、结合多数：失活少数：活性毒性极性利于排泄△2.影响药物代谢的因素：给药途径：首过效应给药剂量与体内酶的作用：合并用药~酶诱导、酶抑制生理因素：性别、年龄、个体差异、饮食、疾病状态首过效应：♣某些经胃肠吸收的药物可能在吸收部位和肝脏代谢♣经胆汁排泄使进人体循环的原形药物减少▲5.排泄★★：△1.排泄的概念：体内的药物及其代谢产物从各种途径排出体外。肾排泄肾小球滤过：结合型不被滤过肾小管重吸收：脂溶性非解离型重吸收多，增加尿量促排泄肾小管分泌：主动转运，增加排泄胆汁排泄其他：乳汁、唾液、汗腺△2.排泄的过程：二、新型药物制剂简介★★▲1.药物剂型的发展★：剂型是活性药物进入机体前的最终存在形式。其发展大致分为四个阶段：普通制剂、缓释制剂与肠溶制剂、控释制剂与靶向制剂、基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。▲2.新型药物制剂★★★：精准给药、定向定位给药、按需给药。靶向制剂缓控迟释制剂经皮给药制剂第二节靶向制剂一、靶向制剂的概念及特点★★★▲1.靶向制剂的概念★★★：靶向给药系统(TargetingDrugDeliverySystem简称TDDS，又称靶向制剂)是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。▲2.靶向制剂的发展历史★：△靶向制剂诞生于20世纪70年代，早期主要是针对癌症的治疗药物。△随着研究的深入,靶向制剂已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。△1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元，1984年日本成功研制出靶向药物。△我国于20世纪80年代开始靶向制剂的研究。在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。△靶向制剂的概念起源于诺贝尔医学奖获得者德国科学家PaulEhrlich提出的“神奇子弹”。▲3.靶向制剂的特点★★★：△1.能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。△2.减少药物的用量，降低药物毒副作用。△3.便于控制给药的速度及方式，从而提高了药品的安全性、有效性、可靠性和患者顺应性。♣理想的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。二、靶向制剂的分级及具备的三要素★★★药物的靶向传输从到达的部位讲分为三级★★★：一级：到达特定器官或组织(靶部位)：毛细血管床二级：到达特定器官或组织内的细胞：肿瘤细胞三级：到达靶细胞内的特定靶点(细胞器)根据作用方式分类(不同药物载体)★★★：被动制剂：乳剂、微囊、微球、纳米颗粒、脂质体等主动制剂：修饰后的药物载体，包括修饰后的脂质体、微球、微乳、纳米颗粒以及前体药物等物理化学靶向制剂：(1)磁性制剂：磁性微球、磁性纳米囊；(2)栓塞靶向制剂；(3)热敏靶向制剂；(4)pH敏感靶向制剂等三、靶向制剂的分类★★★△1.被动靶向制剂的定义★★★：即自然靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米粒等)为载体，被网状内皮系统(单核吞噬系统，MPS)所捕捉，通过正常的生理过程运送到肝、脾、肺等器官。△2.被动靶向制剂的影响因素★★★：载体的粒径、表面性质等。▲1.被动靶向制剂(PassiveTargetingSystems)★★★：药物微粒在它们到达靶部位之前必须首先通过单核吞噬细胞系统和脉管体系。粒径1μm的微粒，易被肺毛细血管所滞留；粒径100nm的微粒易被肝和脾脏所摄取；而极小的纳米颗粒(一般粒径小于10nm)在体内血液运输过程中，容易靶向至肿瘤组织，但易从肿瘤表面的脉管孔隙中“泄漏”出去，在体内循环时间较短。▲可利用这个特点将不同粒径的纳米颗粒定位于相应的靶器官。▲被动靶向▲实体瘤的高通透性和滞留效应(EnhancedPermeabilityandRetention,EPR)△3.EPR效应★★★：相对于正常组织，某些尺寸的分子或颗粒更趋向于聚集在肿瘤组织的性质。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，称EPR效应。△4.脂质体(Liposomes)★★♣脂质体的含义★★：脂质体药物是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。♣脂质体的分类★：(1)按其结构和所包含的双层磷脂膜层数可分为单室脂质体、多室脂质体；(2)按其性能可分为常规脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、多糖被覆脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体以及磁性脂质体等；(3)按其荷电性可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。♣新型靶向脂质体★：(1)前体脂质体；(2)长循环脂质体(PEG修饰)；(3)免疫脂质体；(4)热敏脂质体；(5)pH敏感性脂质体♣脂质体的组成结构：脂质体由类脂质双分子层膜所构成，其双分子层厚度约为4nm。类脂质膜的主要成分为磷脂和胆固醇，形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内、外两个表面上，构成一个双层封闭小室。♣脂质体的特点★★：(1)靶向性和淋巴定向性；(2)缓释和长效性；(3)细胞亲和性与组织相容性；(4)降低药物毒性；(5)提高药物稳定性。♣脂质体的给药途径★：静脉注射给药、肌内和皮下注射给药、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药。♣脂质体的质量要求：(1)形态、粒径及其分布：注射给药脂质体的粒径应小于200nm；(2)包封率：包封率应达80%以上；(3)载药量：载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体；(4)稳定性：物理稳定性(渗漏率)、化学稳定性(磷脂氧化指数、磷脂量的测定、防止氧化的措施等)△5.微囊★★♣1.微囊的含义★★：将固态或液态药物(称为囊心物)包裹在天然的或合成的高分子材料(称为囊材)中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，粒径在1~250μm。♣2.药物微囊化的特点★★：(1)提高药物的稳定性；(2)掩盖药物的不良气味；(3)防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激；(4)控制药物的释放；(5)使液态药物固态化；(6)减少药物的配伍变化；(7)使药物富集于靶区。♣3.药物微囊化的材料★★：(1)囊心物；(2)囊材：天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖；半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；合成高分子囊材：非生物降解：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等；可生物降解：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸─聚乙二醇嵌段共聚物等；△6.微球★★♣1.微球的含义：药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。微球的粒径一般为1~500nm，其中粒径小于500nm的，通常称为纳米球。♣2.微球的体内作用特点★★：(1)靶向性：静脉注射给药是微球被动靶向的主要给药方式，粒径大于3μm的微球将被肺有效截获；而3μm以下的微球会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除，故主要集中于肝、脾等网状内皮系统丰富的组织，最终到达肝脏的枯否细胞的溶酶体内；粒径达12μm以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床；而小于0.1μm的微球可以透过血管细胞的间隙离开体循环。(2)缓释性：微球中药物的释放都有一个润湿、溶解、扩散的过程，从而使药物缓慢释放，以达到长效的目的。(3)栓塞性：将粒径大于30μm的微球直接经动脉血管导入体内，阻塞于器官的动脉末梢或肿瘤组织血管，可同时达到切断器官或肿瘤供养和定位释放药物的作用，提高治疗效果。♣3.微球的分类：根据靶向性原理，可分为四类：普通注射微球、栓塞性微球(注射于癌变部位的动脉血管内，粒径较大)、磁性微球、生物靶向性微球等。♣4.微球的载体材料：作为埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物降解的骨架材料主要有两大类。(1)天然聚合物：淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖。(2)合成聚合物：聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸─羟乙酸、聚羟丁酸等。♣5.药物在微球中的分散状态：(1)溶解在微球内；(2)以结晶状态镶嵌在微球内；(3)吸附或镶嵌在微球表面。♣6.微球的用途：(1)抗肿瘤药物载体；(2)多肽载体；(3)疫苗载体；(4)局部麻醉药实现长效缓释。△6.纳米粒★★◎纳米不是“米”，是长度计量单位，一米的十亿分之一(10-9米)，万分之一头发粗细(人的头发直径约为80~100μm)。“纳”(nano)来自于希腊文，本意是矮子或侏儒(dwarf)的意思。纳米粒子与病毒大小相当。◎纳米结构：通常是指尺寸在100纳米以下(1~100nm)的微小结构。BloodCell(200~300nm)Bacteria(200~600nm)HumanHair(80~100μm)Viruses(30~100nm)纳米金磁性纳米铁量子点纳米材料独特之处例：量子点用于生物成像固定细胞成像活细胞成像活体成像♣1.纳米粒的含义★★★：是一类以天然或合成的高分子材料以及无机非金属或金属材料为载体的载药固态胶体微粒，粒径一般为10~100nm，包括纳米囊或纳米球。纳米囊属药库膜壳型，由聚合材料外壳和液状核构成，药物主要溶解在液状核中，主要适于包裹脂溶性药物。纳米球属基质骨架型，属于实心的球或微粒，药物吸附在其表面或包裹、溶解在其内部，可分散在水中形成近似胶体的溶液。♣2.纳米粒的特点★★★：(1)物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；(2)粒径小、表面能大，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；(3)可制成缓释制剂；(4)注射纳米粒不易阻塞血管，可被MPS系