套细胞淋巴瘤进展

王译2015.12.25MCL简述套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽（起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞），故称为套细胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclinD1过度表达为特征，占NHL的5%～10%，具有独特的生物学特征，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的最差特征。常见于老年人，以男性居多（男女发病比例为2～6∶1），中位年龄（＞50）60～63岁。修正的欧美淋巴瘤分类(REAL)和WHO将MCL定为“高度侵袭性”，早期病情进展较慢，中晚期进展较快，多有广泛淋巴结累及，结外病变常见，肝、脾、外周血及骨髓多有浸润，常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润，80%～90%的患者确诊时为AnnArborⅢ～Ⅳ期。80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。MCL简述中位生存时间为3～5年，伴有骨髓侵犯者预后不佳MCL的分子遗传学特点：存在t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致14号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到11号染色体的bcl-1基因（CCND1）的毗邻，导致Bcl-1蛋白的过度表达。MCL诊断和预后MCL诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变—小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。典型的免疫表型CD20+,CD5+，98%MCL中细胞周期蛋白D1阳性表达，而CD10、Bcl6通常为阴性，大多数MCL患者中还可见染色体易位t(11;14)，导致CyclinD1过度表达。伴细胞周期蛋白D1阴性表达的MCL罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白D2或D3。MCL诊断MCL分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的FDG-PET或CT表现。PET-CT所见受累部位标准吸收值(SUV’s)通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高Ki-67表达。根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期(III期或IV期)。MCL预后危险分层最新的套细胞淋巴瘤预后指数(MIPI)，年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数(表一)，这些独立的预后因素可影响总生存期。其计算公式MIPIb=0.03535×年龄（岁）-0.6978×ECOG(1)-1.367×log(LDH/ULN)-0.9393×log(WBC)-0.02142×Ki-67(%)。MIPI将这些因素作为连续的参数，每个危险因素划分为0-3分，最高11分。低危组0-3分，中位总生存期(OS)不超过5年。中危组4-5分，中位OS为51个月。高危组6-11分，中位OS为29个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于Ki-67增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。MCL预后标记Ki-67阳性率与MCL的OS显著相关,低风险组预后最好(中位OS未达到),中等风险组与高风险组MCL患者的中位OS期分别为58个月、37个月。最新一项大规模前瞻性研究表明,MIPIb虽然没有将低风险组和中等风险组的OS分开,但高风险组较其他两组的OS显著缩短。MIPIb能够识别出接受大剂量阿糖胞苷和ASCT治疗的年轻高风险组MCL患者。除Ki-67外,与MCL预后相关且为近年研究热点的分子标记物包括TP53、SOX11、microRNA。TP53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。TP53突变与MCL侵袭性、母细胞变异型、高增殖率的相关性已经明确。TP53突变的MCL患者预后不良,TP53表达水平与MCL预后相关，TP53联合MIPI对MCL的预后分层结果更理想。SOX11是一种转录因子,已被确定为MCL的诊断性抗原,SOX11基因缺失的MCL患者OS期缩短。SOX11强表达者的OS及无事件生存优于弱表达者。代表B细胞肿瘤良好预后的突变型IGHV,对MCL也有预后提示作用,细胞因子信号转导抑制分子(SOCS)表达阴性的MCL患者OS期有缩短的趋势。另外,一些有关MCL信号通路、基因学、表观遗传学等的分子标记物与MCL的预后相关性正在研究中。MCL病理类型与预后MCL预后与病理类型相关。MCL有弥漫型、结节型及套区型3种病理学亚型,其中前两种对治疗反应差,生存期短,套区型属于低度恶性淋巴瘤。另外,根据细胞形态特点将MCL分成2种亚型:经典型和母细胞型,母细胞亚型进展快,很难获得长期缓解,大多生存期短,而经典型预后相对较好。MCL的一些临床因素如β2-微球蛋白(β2-MG)、单核细胞计数也是其不良预后因素。β2-MG主要用于MCL移植患者的预后评估。β2-MG3mg/L的MCL移植患者中,95%患者的OS期可达6年;而3mg/L者中位OS期只有44个月。另外,单核细胞计数0.5×109/L的MCL患者,5年OS率达62%;而0.5×109/L者,5年OS率只有29%。MCL治疗MCL的推荐方案－诱导治疗高强度治疗CALGB方案(治疗1,2,2.5：利妥昔单抗+甲氨喋呤联合强化CHOP[环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松]；治疗3：依托泊苷，阿糖胞苷，利妥昔单抗；治疗4：卡莫司汀，依托泊苷，环磷酰胺/自体造血干细胞解救；治疗5：利妥昔单抗维持治疗)(若采用治疗3前骨髓活检15%MCL，给予治疗2.5。)HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗NORDIC方案(强化剂量诱导免疫化疗，利妥昔单抗+环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松[maxi-CHOP])与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替交替RCHOP/RDHAP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）/（利妥昔单抗、地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)序贯RCHOP/RICE非高强度治疗苯达莫司汀+利妥昔单抗VR-CAP(bortezomib,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andprednisone)CHOP+利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗(category2B)65岁采用改良的利妥昔单抗-HyperCVAD加利妥昔单抗维持治疗MCL的推荐方案First-lineConsolidationCandidateforHDT/ASCR大剂量化疗联合自体干细胞解救±R维持First-lineConsolidationNotaCandidateforHDT/ASCRRituximabmaintenance(category1followingRCHOP)二线治疗方案苯达莫司汀±利妥昔单抗硼替佐米±利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗FC（氟达拉滨、环磷酰胺）±利妥昔单抗FCMR（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗）FMR（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）Ibrutinib来那度胺±利妥昔单抗PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）PEPC（泼尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺）±利妥昔单抗见DLBCL的二线治疗（BCEL-C第1/3页）不考虑可移植性二线巩固方案异基因干细胞移植（非清髓性或清髓性）MCL的分层治疗（无症状）无症状的MIPI分期低危或老年MCL患者初始治疗方案选择：无症状、MIPI分期低危组及老年MCL患者考虑采取「观察等待」策略。威尔康奈尔医学中心纳入97名MCL患者，其中31名(32%)患者初诊时采取观察策略。「观察等待」组中46%MIPI分期低危患者相比于初始接受治疗中32%MIPI分期低危患者，「观察等待」组的中位观察时间为12个月(范围4-128个月)。当观察等待组患者需要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松(CHOP)联合化疗，约占55%。接受单药利妥昔单抗治疗占13%。另外，有5名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。当无症状的老年MCL出现临床症状需要接受治疗时，一线治疗方案包括CHOP±R、BR、VR-CAP（III期临床试验），或接受其他临床试验。MCL的分层治疗（有症状）有症状的年轻MCL患者初始治疗方案推荐：诱导化疗考虑接受包括R-HyperCVAD与高剂量阿糖胞苷(+/-甲氨蝶呤)交替应用或是改良方案，CR1中符合移植标准的接受ASCT。对于不适于接受R-HyperCVAD的患者，改用大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤，可能的选择方案包括R-CHOP、R-CHOP与RDHAP交替、BR。情况允许，达CR1后年轻患者同样应优先考虑移植。MCL分层治疗（复发/难治）复发MCL首选布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib，早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择BR或R-BAC（BR联合阿糖胞苷）。其它方案包括含有硼替佐米（BVR）或硼替佐米治疗失败的来那度胺方案（R+R），或临床试验药物的方案（II期临床的mTOR抑制剂替西罗莫司、III期大剂量替西罗莫司、其它TOR抑制剂如依维莫司）。如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准，可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植。对于MCL复发者，大剂量化疗加ASCT与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性。符合移植标准的复发MCL患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效，CR2患者可考虑接受ASCT。异基因造血干细胞移植认为是晚期MCL患者唯一潜在的治疗方法。复发患者很少接受异基因移植，其短期内发生GvHD和感染性并发症的风险高，但与自体移植相比，可明显改善长期预后。MCL药物治疗进展组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用，增加转录因子与基因启动子的结合，相反，去乙酰化、脱甲基化、去磷酸化作用则阻碍二者的结合，HDAC控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平，使染色质结构紧密，阻碍转录因子与DNA的结合，进而抑制转录。HDAC在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用，因此，抑制HDAC能使细胞周期阻滞，从而诱导细胞凋亡。此外，HDAC抑制剂（HDACI）通过阻断MCL细胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP信号途径，抑制CyclinD1的翻译，从而诱导MCL细胞生长阻滞和凋亡。伏立诺他（Vorinostat）是一种口服的HDAC抑制剂，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与DNA紧密结合，阻止DNA的转录。Ⅱ期临床研究纳入52例患者(39例滤泡淋巴瘤，4例MCL，9例B细胞淋巴瘤)服用Vorinostat直至疾病进展或不能耐受不良反应停药，39例滤泡淋巴瘤患者ORR为49%，中位PFS为20个月，MCL患者未能评估。一项来自日本的Ⅰ期临床试验，采用Vorinostat治疗复发性NHL，2例MCL患者中，1例达到CR。Kirschbaum等进行的Ⅱ期临床试验采用伏立诺他治疗复发难治性NHL，其中MCL9例，结果无患者达到可测量的反应，中位PFS为5.9个月，仅1例患者维持疾病稳定达26个月。可见，伏立诺他单药用于复发难治性MCL疗效还不肯定。近期一项来自多伦多玛嘉烈公主医院的Ⅰ期临床试验，应用伏立诺他联合R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗包括5例复发难治性MCL在内的恶性淋巴瘤患者，结果3例有反应（60%）。MCL药物治疗进展细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CyclinD1与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6结合，调节着细胞从细胞周期G1期进入S期。CyclinD1的持续表达促进了淋巴瘤的发展。在MCL细胞中，CDK4活性进一步增强，导致CDKN2A基因的纯合缺失，该基因编码CDK4/6的选择性抑制剂P16。早期临床研究显