特殊类型的糖尿病LADA

特殊类型的糖尿病与处理第三军医大学西南医院内分泌科•新的分类法建议将糖尿病分成四大类型，即•1型糖尿病、•2型糖尿病、•其他特殊类型•妊娠期糖尿病。一、1型糖尿病(T1D)有两种亚型•（一）免疫介导1型糖尿病•（二）特发性1型糖尿病二、2型糖尿病(T2D)•占据本病群体之大多数(95%)，难于精确下定义。主要病理生理改变为从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，表明其异质性，可能包含许多不同病因者，此型可发生在任何年龄，但多见于成人，尤其40岁以后起病，多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状，一些患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。三、其他特殊类型的糖尿病共有8个类型数十种疾病。（一）β细胞功能遗传性缺陷1、青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onsetdiabetesmellitusinyoung，MODY)是一组高度异质性的单基因遗传病，其主要临床特征有：（1）有三代或以上家族史，符合常染色体显性遗传规律；（2）发病年龄小于25岁；（3）无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗，随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为：MODYl／肝细胞核因子4α(HNF-4α)，MODY2／葡萄糖激酶(GCK)，MODY3/肝细胞核因子lα(HNF-1α)，MODY4／胰岛素启动子1(1PFl)，MODY5／肝细胞核因子lβ(HNF-1β)，MODY6/神经源性分化因子1(NeuroDl／BETA2)。除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基因突变有关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子转录。2、线粒体基因突变糖尿病•最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上，引起了A到G的转换，影响胰岛B细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。其临床特点为：（1）母系遗传，即家族内女性患者的子女均可能得病，而男性患者的子女均不得病。（2）发病早，B细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；患者消瘦并多数终需胰岛素治疗。（3）常伴神经性耳聋，或伴其他神经、肌肉损害表现及血乳酸增高。（二）胰岛素作用遗传性缺陷•包括A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Menden-hall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。（三）胰腺外分泌疾病包括胰腺炎、创伤／胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病和纤维钙化性胰腺病等。Menden-血色病、（四）内分泌病包括肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮增多症等。（五）药物或化学品所致糖尿病包括vacor（毒鼠药吡甲硝苯脲）、喷他脒（pentami—dine）、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、p受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素q等。（六）感染包括先天性风疹、巨细胞病毒等。（七）不常见的免疫介导糖尿病例如僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体病等。（八）其他可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。四、妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)•妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不论是否需用胰岛素或单用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是GDM。•这不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者应称为“糖尿病合并妊娠”。•GDM患者中可能存在其他类型糖尿病，只是在妊娠期间显现出来，因此，应在产后6周以上给予复查，重新按常规诊断标准再行确认其归属。GDM在临床上的重要性在于有效处理高危妊娠，从而降低许多与之有关的围生产期疾病的患病率和病死率。一部分GDM妇女分娩后血糖恢复正常，而有些妇女在产后5～10年有发生糖尿病的高度危险性。成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）Latentautoimmunediabetesinadults,LADA警惕披着“2型外衣”的1型糖尿病介于1型糖尿病和2型糖尿病之间的1.5型糖尿病?•1977年，英国Irvine等首先观察到非胰岛素依赖型糖尿病患者中胰岛细胞抗体（ICA）阳性者,多无肥胖，血浆C肽水平低，易出现继发口服降糖药物失效而需改用胰岛素治疗，伴有较高的自身免疫疾病史，这便是我们今天说的1.5型糖尿病。命名•成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults，LADA•非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabetes，NIRAD•成人自身免疫糖尿病autoimmnuediabetesofadulthood，ADA是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织（WHO）对糖尿病分型的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。倾向于将GAD-Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA。该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。2001年,德国Lohmann报道1）ICA和GAD-Ab皆阳性2）高滴度GAD-Ab的LADA患者LADA-1型3）临床特征更类似1型糖尿病1）单个抗体阳性2）抗体低滴度LADA患者LADA-2型3）临床表现接近2型糖尿病LADA的流行病学•我国在25个城市共46个中心联合进行了LADAChina多中心协作研究，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，•发现其中LADA阳性率为6.2%，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球数据比较，LADA在中国的患病率较高。LADAChina多中心协作研究6.26.15.95.75.85.966.16.26.315岁以上18岁以上30岁以上不同年龄切点LADA患病率比分率（%）•中国25个城市共46个中心联合进行•调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者2.35.64.83.81欧美国家LADA患病率（%）芬兰英国意大利美国LADA患病率发病机制始动因素（病毒或抗原等）遗传倾向的B淋巴细胞••T淋巴细胞亚群受损自身免疫调控失常（HLA等）••抗体产生（ICA等）胰岛β细胞破坏••胰岛素分泌减少••LADA产生1、临床前期LADA的自然病程尚不清楚，考虑两个可能性：LADA患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的β细胞损伤历经数年;也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰岛炎）和明显的残余β细胞群。4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。•①年龄•②病程•③体重指数(BMI)•④胰岛β细胞功能LADA诊断特点•⑤慢性并发症•⑥易感基因标志•⑦体液免疫•⑧细胞免疫•⑨组织病理学LADA的临床特征•胰岛功能自然过程多呈缓慢进行性减退，临床表现有很大的异质性。•1.成人起病LADA的发病年龄从25～45岁不等，发病年龄多在45岁左右。2005年，国际糖尿病免疫学会（IDS）对LADA诊断年龄的建议为30岁以上。•2.体重情况很多研究结果显示与抗体阴性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖多见。但是要注意的是肥胖不能作为排除LADA的依据。•3.胰岛功能减退LADA患者起病时尚保存一定的胰岛β细胞功能，不需依赖胰岛素治疗，每名患者从发病至出现胰岛素依赖的时间长短不一，一般需要3～5年，根据空腹C肽下降的水平来看，LADA患者胰岛β细胞功能减退比2型糖尿病快，但比经典1型糖尿病缓慢。•4.胰岛素抵抗LADA存在胰岛素抵抗，但胰岛素的分泌能力较2型糖尿病差，因此LADA兼具1型糖尿病和2型糖尿病的特点。•根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA-1型和LADA-2型，前者体型消瘦，抗体滴度高，后者体型和2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低。•5.并发症急性并发症中酮症酸中毒在LADA早期发生率低，慢性并发症中LADA与2型糖尿病有相似的微血管并发症（眼、肾），神经病变在早期并不普遍，但随着病程延长而增加，大血管病变发病率无明显差异。•6.其他LADA作为一种自身免疫性疾病，容易伴随与1型糖尿病相关的其他自身免疫疾病，包括自身免疫甲状腺疾病、乳糜泄及艾迪生病等。推荐中国LADA患者常规筛查自身免疫甲状腺疾病。易感基因标志•国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，•1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。•LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人群有重叠,其差异在于频率分布。•于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅起辅助作用。易感基因标志•LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因•在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势•最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有别于高加索人群与其他自身免疫病的关系中国人LADA中•甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7％•甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7％•任一抗体阳性占18.9％•亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4％，最常见•推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病•LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APSⅡ型•UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10％GADA阳性，6％患者ICA阳性；25～34岁的患者GADA阳性率高达34％，ICA达21％•中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5.9％，而中国人初诊临床2型DM患者中，IAA阳性率为3.39％7、体液免疫8、细胞免疫•LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。•近年,倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。9、组织病理学•经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润•胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病•有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病LADA诊断•中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识中推荐的中国LADA诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项条件者。•①胰岛自身抗体阳性（GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率）。•②年龄大于等于18岁，对于年龄小于18岁者，若同时满足①和③则诊断为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。•③诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。鉴别诊断一、与TIDM和T2DM鉴别•1、胰岛自身抗体阳性作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LA