第八章主要组织相容性复合体及其编码分子

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子主要内容概述MHC基因构成及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学MHC的生物学功能@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子一、概述H-1、H-2、H-3……多基因决定移植排斥。研究发现其中H-2基因起主要作用被称为MHC@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子JeanDausset(1916-)NobelPrize1980@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex)染色体上特定区域的编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群其编码产物MHC分子其作用是：提呈抗原肽激活T淋巴细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子组织相容性（移植）抗原决定排斥反应的抗原。主要组织相容性抗原（MHC分子）---引起强而迅速排斥反应同种异型抗原,在排斥反应中最为重要的组织相容性抗原H-2抗原——小鼠MHC编码产物HLA抗原——人MHC编码产物***@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子二、MHC结构及其多基因性特性MHC结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面组成。多基因性（polygenic）指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能*1、经典的MHCⅠ类基因和MHCⅡ类基因2、免疫功能相关基因传统分类：Ⅰ类；Ⅱ类；Ⅲ类@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子人类HLA复合体HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，全长3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有基因产物表达），96个为假基因。（一）经典的I类和II类基因I类基因：包括经典的HLA-B、C、A三个座位。其编码的产物为HLA-I类分子的重链（α链）。II类基因：包括经典的HLA-DP、DQ、DR三个座位。编码HLA-II类分子。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（二）HLA分子结构@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MHC-I类分子结构重链（α链）其胞外段有三个结构域：α1、α2、α3α1和α2决定HLA-I类分子的多态性，共同构成抗原结合槽，它可容纳8-10个氨基酸长短的抗原肽片段。α3是恒定区，是T细胞CD8分子的识别部位。轻链（β2m）β2m并非HLA基因编码的产物，是人第15号染色体基因编码的产物，其作用在于稳定HLA-I类分子结构和表达。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MHC-II类分子结构α链胞外段有两个结构域：α1、α2β链胞外段有两个结构域：β1、β2α1和β1共同决定HLA-II类分子的多态性，构成抗原结合槽。HLA-II类分子抗原结合槽是非封闭的，可容纳13-17个氨基酸甚至更多的抗原肽片段。β2是T细胞CD4分子的识别部位。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA分子结构@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA抗原的分布组织MHCI类分子MHCII类分子T细胞B细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞肝细胞肾脏细胞脑细胞红细胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（三）免疫功能相关基因1、血清补体成分编码基因即为经典的Ⅲ类基因，主要编码C4、C2、B因子等。2、抗原加工提呈相关基因（1）低分子量多肽基因（lowmolecular-weightpolypeptide,LMP）基因，包括LMP2和LMP7两个座位，编码胞质溶胶中蛋白酶体相关成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内原性抗原的降解。（2）抗原加工相关转运体基因抗原加工转运体（transporterassoxiatedwithantigenprocessing,TAP）是内质网膜上的一个异二聚体分子，双链分别由TAP1和TAP2两个基因座位的基因编码。TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶中进入内质网腔，并与MHCI类分子结合。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（3）HLA-DM基因包括DMA和DMB座位，其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原肽片断进入MHC-II类分子的抗原结合槽。（4）HLA-DO基因（5）TAP相关蛋白基因3、非经典Ⅰ类基因:E、G等。4、炎症相关基因：TNF基因、HSP基因等。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MHC的多态性多态性（polymorphism）指一个基因座位上存在多个等位基因。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别来自父母的同源染色体。因而MHC的多态性一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MHCⅡ类基因MHCⅠ类基因@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（二）连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子连锁不平衡现象@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（二）单元型单元型(haplotype)是指紧密连锁在同一条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合。通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。HLA这一遗传特点在器官移植供者的选择具有重要意义。A1A2B8B35A2A10B40B16父亲母亲×abcdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16adbdcbca1234单元型遗传@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA家系遗传示意图acadbcbd完全配合（25%）部分配合(50%)完全不配合（25%）abcd父母@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA多态性形成的原因主要有：HLA基因结构变异复等位基因共显性表达HLA共显性表达@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA多态性的生物学意义：1.赋予种群适应多变的环境条件2.实现对机体免疫应答的遗传控制3.使MHC成为个体的终身遗传标志4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子三、MHC分子和抗原肽的相互作用@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子一、HLA分子与抗原肽相互作用的分子基础——锚定位（锚定残基）和小袋任一抗原肽与同一型别MHC分子相结合的不同抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。MHCⅠ/Ⅱ类分子小袋（多态性残基构成）锚定位（锚定残基）结合@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子二、HLA分子与抗原肽相互作用的特点与意义（1）MHC分子接纳与递呈抗原肽有一定的选择性小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）。这种选择性可导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（2）MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子YL@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子（3）MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达与临床疾病HLA与疾病的相关性HLA与法医学@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传成分与疾病关联的原发成分HLA与疾病关联的机制@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MHC的生物学功能※作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子对抗原肽和MHC分子的双重识别——MHC限制性诱导T细胞的成熟-----功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子抗原呈递作用无论外源性抗原还是内源性抗原都必须经APC加工处理后形成抗原肽，与MHC-I、II类分子结合形成MHC-抗原肽复合物，该复合物经转运表达于APC表面，才能被具有相应抗原受体的T细胞所识别，从而启动免疫应答。具体来说，MHC-I类分子作为Tc细胞识别标志之一，参与内源性抗原的递呈；MHC-II类分子作为Th细胞识别标志之一，参与外源性抗原的递呈。@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子外源性抗原的提呈@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子内源性抗原的提呈@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MHC限制性在免疫应答过程中，各种免疫细胞之间及免疫细胞与靶细胞之间相互作用，除识别特异性抗原外，还必须识别特定类别的自身MHC分子。①具有同一MHC表型的免疫细胞才能相互作用。②Th细胞与APC间的相互作用受MHC-II类分子约束Tc细胞与APC或靶细胞间相互作用受MHC-I类分子约束@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子@2007辽宁医学院免疫与病原生物学教研室第八章主要组织相容性复合体及其编码分子a.HelperT细胞识别和MHC-II基因产物结合的肽。MHC-IImoleculesTcellreceptori