纳米生物机器人研究与进展

《机器人技术基础》课程论文机器人技术研究进展报告（课程论文题目）学生姓名___田________________震_____学生班级____电_____封____1102________学生学号_____U201111109__________________手机号码___15972166764___________________华中科技大学材料科学与工程学院纳米生物机器人与药物靶向递送技术摘要：微纳米生物机器人与生物医学的结合可以解决传统医学无法解决的问题,从而显示出了其巨大的发展潜力。将微纳米生物机器人作为药物载体用于药物靶向递送技术,是机器人学、动力学、纳米科学、生物学和医学等多学科的交叉产物,对于治疗癌症、心血管疾病等具有特别的临床意义。但当前国内外的微纳米生物机器人及药物靶向治疗的整体发展水平仍处于基础研究阶段,还存在许多不足。介绍目前主要的药物靶向递送技术,一涌滋性药物靶向及其实现机理和应用进展,总结目前存在的问题和可能解决的方法,提出以磁性红细胞作为机器人而组成的药物载体机器人群的概念,将纳米磁性红细胞机器人群应用到药物靶向递送技术上,由于与其他药物载体相比磁性载药红细胞具有强大的优势,使得它们可以很好地解决药物靶向递送过程中遇到的问题,并得到最优的、可控的、准确靶向及高浓度的药物递送机制。最后展望微纳米生物机器人在生物医学特别是药物靶向递送领域的未来前景及巨大的发展潜力。1引言纳米机器人学(nano-robotics)是一门崭新的,集纳米技术、生物、化学、计算机、数学、机器人学等多门学科于一体的交叉学科,它是研究纳米级/分子级(1nm=10-9m)物体及设备的构建、装配、复制和控制的一门学科,也称分子机器人学(molecularrobot-ics).纳米机器人具有微型、智能、价廉、敏感的特点,决定了其组成部件必须具备一定的特异性,而生物分子部件具有无机材料部件无法比拟的优越性能:在自然界中大量存在,原料充足成本低;可自复制,易于实现生产自动化和高效性;部件之间的连接装配可通过控制生化反应实现,易于实现通讯;无磨损,具有自然平衡机理(自优化和自适应),可自我修复,维护需求低,可靠性高[1].因此很多学者把生物分子部件作为构建纳米机器人的首选,由此构建的纳米机器人称为纳米生物机器人(bio-nano-robot).它们可以进入毛细血管以及器官的细胞内进行治疗和处理,在人体内定点定量给药,诊断和治疗一系列危害人类的传染性疾病及基因突变引起的遗传性疾病等,是纳米医学诊疗的重要工具.纳米尺度的材料和结构具有许多独特的性质,纳米科技的每一步进展均推动了其他学科的进步,特别是在生物和医学领域,纳米技术与分子生物学。结合将开创分子仿生学崭新的研究领域。分子仿生学模仿细胞生命过程的各个环节,以分子水平上的生物学原理为参照原型,设计制造各种各样的可对纳米空间进行操作的“功能分子器件”,即纳米生物机器人。细胞本身就是一个典型的纳米机器,科学家早就意识到了这一点:细胞有一些与人工机械相类似的分子机械,例如细菌细胞膜上的旋转马达带动着它的轴转动,类似于一个电动机;核糖体如同工厂流水线一般制造蛋白质等。纳米生物机器人是纳米生物学中最具诱惑力的内容。从纳米生物机器人的发展历史可以看出,纳米医疗机器人目前几乎成了“纳米生物机器人”的代名词。纳米医疗机器人是可以在细胞内或血液中对纳米空间进行操作的“功能分子器件”,在生物医学工程中可充当微型医生,解决传统医生难以解决的问题。这种纳米机器人可注入人体血管内,成为血管中运作的分子机器人。分子机器人从溶解在血液中的葡萄糖和氧气中获得能量,并按医生通过某种生化机制编制好的程序来探示它们碰到的任何物体。分子机器人可以进行全身健康检查,疏通脑血管中的血栓,清除心脏动脉脂肪沉积物,吞噬病菌,杀死癌细胞,监视体内的病变等这必然给现代医学的诊断和治疗带来一场深刻的革命闭。将纳米生物机器人用于癌症治疗的药物靶向递送技术是纳米机器人学和纳米医学、纳米生物学的有机结合,显示了引人瞩目的应用前景。癌症是严重危害人类健康的常见病、多发病,是因为疾病导致死亡的主要原因之一。大多数实体肿瘤外科手术移除后,剩余的癌细胞用放疗、化疗、免疫疗法等进行处理[2]。但是一旦癌细胞转移,化疗就成为主要的手段了。在传统的药物递送系统里,常规化疗药物可以静脉注射,也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环,运动到心脏再到全身其他区域,对于药物要靶向的小区域来说,这个方法的效率非常低,想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂(通常为有毒药物),化疗剂在杀伤癌细胞的同时,也产生了全身严重的毒副作用,比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等,迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题[3],它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位,提高靶部位的药物浓度,减少药物对全身正常组织毒副作用,来改善癌症治疗的效果。因此,药物靶向递送有巨大的潜力。药物靶向递送有多种分类[4],目前主要采用按靶向作用方式分类:被动靶向,对靶细胞无识别能力,但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床,并在该部位释药;主动靶向,表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别,或连接有特定的配体,与靶细胞的受体结合;物理靶向,应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶向到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的,在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此,用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子,与药物结合后静脉注射到动物体(鼠、兔)内,在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航,使其移向病变部位,达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。这里,将磁性纳米粒子看作是纳米机器人,它可以自复制,且被外加磁场所控制,在血管中运动到靶部位并在靶部位聚集以释放药物。这种技术目前尚处于试验阶段,还存在一系列问题:药物载体的选择、微纳米载体粒子在运动中受控与磁场强度、梯度的关系以及微纳米粒子在血液中的动力学等问题没有解决,以及单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病灶或对于外加磁场容易触及的部位具有一定的可行性等,影响了在人体的临床使用。本文介绍了纳米技术结合生物医学的应用,特别是用于癌症治疗的磁性药物靶向递送技术的研究进展。提出用红细胞包覆磁性纳米粒子作为治疗药物载体的假设,这样一群磁性载药红细胞机器人在磁场控制下,完成在血管里的运动并将药物递送到期望靶点(肿瘤等)。将磁性载药红细胞组成的纳米生物机器人群,结合药物靶向递送治疗癌症来进行研究,将给癌症的临床治疗带来光明的前景和巨大的希望。2纳米生物机器人的组成纳米生物机器人的组件可以是单个的原子或分子,但利用自然界存在的、具有一定结构和功能的原子团或分子的集合———分子功能器件组装纳米机器人,更加高效和现实可行.即按照分子仿生学原理,利用大量存在的天然分子功能器件计、组装纳米生物机器人.纳米生物机器人是纳米生物学研究的内容之一,根据研究进展可分为三个阶段:(1)第一代是生物系统和机械系统的有机结合体.例如用碳纳米管作结构件,分子马达作为动力组件,DNA关节作为连接件等.(2)第二代是直接利用原子或分子装配成具有特定功能的纳米尺度的分子装置,例如直接用原子、DNA片断或者蛋白质分子装配成纳米生物机器人.(3)第三代将包含有控制器,如纳米芯片、纳米计算机等[5].纳米生物机器人的组成与宏观机器人类似,动力部件为纳米驱动器/分子马达,如无机材料建造的纳米电机、病毒蛋白直线VPL马达、ATP马达、DNA马达、鞭毛马达等;结构件、连接件由无机纳米材料或者生物物质构建,如TNC、DNA关节、蛋白质;传感器由可感知生化信号的纳米传感器组成,第三代纳米机器人甚至包含控制器/生物计算机.3载药纳米生物机器人研究进展携带药物的磁性载体机器人在外磁场作用下,在体内定位移动、聚集,以提高靶部位药物的浓度,降低药物对正常组织的毒性和副作用。磁性药物靶向的原理由两步骤组成[4]:¹递送载药机器人到器官里的靶部位。º载体机器人在靶位释放药物。载药机器人被递送到靶部位,且附着沉积在靶点血管壁上开始释放药物。磁性药物载体在血管壁上的粘性条件是一个高度复杂的问题,目前仍然很缺乏在均匀或空间变化电磁场下生物效应的知识。血液对均匀磁场的响应依赖于多种因素,如氧容量、pH、温度梯度等。血浆和白细胞(在大多数生物组织里)在正常条件是抗磁性的,含氧和去氧红细胞分别是抗磁和顺磁的。因为血色素(组成红细胞的基本分子,包含一个铁原子作为核心)是铁磁性的,但是它的结构导致了抗磁和顺磁特性。因此,对于粘性作用,必须优化决定外部均匀磁场强度和磁性药物的磁密度的条件,以避免可能对于血流的副作用。尽管控制血液循环生理学的确切规律还不清楚,由于血液要素的多样性和血管系统的复杂性[5],假定经典连续流体力学守恒定律是适用的,即可以按照流体力学通用理论,用动量守恒或者流体运动的Navier-Stokes方程描述血液和磁性药物流体。3.1外部磁场作用下的磁性药物靶向系统单一磁场作用在磁性靶向系统上,最常见的一种是在肿瘤部位加外磁场,磁场装置可以是永磁铁或电磁铁,结构可以采用单极式、双极式。单极式指在肿瘤部位的一侧加磁极;双极式指在肿瘤部位的两侧加磁极,将上下磁极做成不同的形状使其产生不均匀磁场。由于有适合的磁靴来与肿瘤表面接触,将磁体安排在肿瘤附近的体表,使其产生高梯度磁场。磁通量密度可以集中在肿瘤区域,磁靴顶端的梯度最大[3]。为了研究磁性药物载体在体内的分布和靶向能力,BABINcoVA等将人体血清白蛋白和磁体颗粒一起包裹进卵磷脂胆固醇脂质体里,对老鼠静脉注射后,将强度近0.35T的SmC。永磁铁附在右肾上。有磁性靶向的右肾(磁流体浓度25.92土5.54%)，与无磁性靶向的左肾(磁流体浓度0.93士0.05%)有显著的不同。GooDWn呵等fl41通过动物试验研究了磁性药物载体的靶向性及在靶部位(猪的肝或肺)的滞留情况。动脉注射标记99mTc的磁性载体,磁场的强度为0.025~0.100T,磁场作用15一30min,通过X成像、磁共振成像技术检测磁性颗粒在体内的分布情况发现,在磁场的作用下磁性颗粒在靶部位高密度聚集,且磁场移去后也不再重新分布。ALExlou等[1]在兔子的动脉内注射绑定了化疗剂的磁性药物载体,以对兔子身上的VX一2癌细胞进行局部化疗,通过研究标记Ied,23的铁磁流体的体内生物动力学行为,得出了对磁性纳米颗粒的吸引力依赖于磁场强度的结论。在外部磁场下,通过改变流体速度、磁体距离、磁性饱和度和颗粒内容来对磁性药物载体的控制进行研究,决定了这些因素充分地影响了有效药物传递所需要的磁场类型。例如,以10cn岁s的速度注入,距离磁体从0一8em,分别有大约67%和13%的颗粒驻留在磁性系统里。上述文献均是通过试验进行验证并得出结论,很少有关于磁性药物靶向递送的动力学研究。基于磁性靶向的药物递送对于体内药物定位是很有吸引力的方法,因为磁力可以在相对大的范围内作用,而且磁场不会对绝大多数生物组织产生影响。过去对于递送磁性载体药物到体内特定点的设备和方法依赖于单个磁场源,磁场既要磁化载体又要拉动它们到体内特定点。而且,随着靶向点在体内的深入,磁场强度很快衰减”“j。因此,考虑外部磁场结合内部植入共同作用成为新的研究课题。3.2外部磁场与内部植入磁体共同作用下的磁性药物靶向系统虽然身体外部磁场源能非常好地磁化载体颗粒,但是它们仅能提供一个弱的磁场梯度来吸引载体颗粒。而内部磁体植入提供了一个强的磁场梯度来吸引载体颗粒,但是它的场强衰退得非常快,以至于不能磁化大量注入的载体颗粒。因此一个新的方法就是利用两个独立的磁性源来将药物靶向递送到局部区域。分别通过利用微米大小的磁体植入以及结合大范围的外部磁场来分别完成磁化载体和提供磁场梯度。BABINcoVA