7-化疗药常见不良反应的应对

化疗药常见不良反应的应对北京协和医院药剂科冯雷[e-mail]2016-062017-02-171冯雷，主任药师北京协和医院药剂科。工作在医院药学一线，除常规工作外，参与科室质量控制等药事管理、承担教学与带教工作；并参加政府管理部门、专业学会、及本科室的科研工作。撰写科研报告及学术文章。在多年的专业工作中积累了丰富的经验。参与肿瘤内科临床实践、合理用药咨询、患者用药教育、不良反应监测、查房、疑难重症会诊、住院医嘱审核，不合理用药干预等临床药学工作。为临床合理用药提供帮助与指导。受到临床科室的好评。内容概述：一，癌症的发生及现状二，癌症的治疗及药物三，化疗常见不良反应的类型四，化疗常见不良反应的应对一，癌症的发生及现状2017-02-175癌症是一种古老的疾病，人类有文字以来，无论中西方都有关于此类疾病（恶性肿瘤/不良赘生物）的记载。如两千多年前《周礼》一书中记载了专门治疗肿疡的医生，称之为“疡医”。宋、元两代医学家论述乳癌时均用了“岩”字。埃及草纸时代（公元1500年）已经用砷化合物制成油膏治疗有溃疡的肿瘤。直到19世纪菲尔肖创立了细胞病理学。1853年发表的《异常肿物》被认为是第一部近代肿瘤学专著，不但描述了癌细胞的形态，而且描述了癌变的发展。癌症的发生：人的基因因素（遗传）内分泌营养失衡紧张情绪与压力物理致癌物质，（紫外线和电离辐射）；化学致癌物质，（石棉、烟草烟雾成分、黄曲霉毒素砷元素暴露）；生物致癌物质，（某些病毒、细菌或寄生虫引起的感染[1]。内、外因长期作用下，出现异常的过度增殖。1..国际癌症研究机构（IARC）致癌因素分类基因调控的失控，与正常免疫功能的缺失也是肿瘤发生、发展的条件[1]。老龄化是癌症形成的另一个因素[2]。内外因素长期作用下发生质变，出现过度增殖而形成癌症的定义特征：2017-02-177癌症发生、发展的5个阶段：癌前病变：细胞已经发生改变，可向双向发展；原位癌（0期）：细胞刚刚发生恶变，位于上皮层；浸润癌（T）：细胞已经由发生的部位向深处浸润；局部区域或淋巴结转移（N）：细胞发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结；远处播散（M）：肿瘤细胞随血流转移到远处的器官组织癌症是全球发病和死亡的主要原因2012年约有1400万新发癌症病例和820万例癌症相关死亡预计今后二十年新发病例数将增加约70%全世界每年逾60％的癌症新病例发生在非洲、亚洲和中美洲及南美洲，这些地区约占全世界癌症死亡数的70％。在未来20年中，估计每年癌症病例将由2012年的1400万上升到2200万重要事实[3]：3.中国癌症防治三年行动计划（2015-2017年）——卫计委2015年9月5.中国癌症中心肿瘤注册数据库我国每年新发癌症病例约310万，死亡约200万[4]。近20年来，发病率呈逐年上升趋势2015年，我国共有429.2万新发肿瘤病例和281.4万死亡病例[5]。致癌因素主要包括：慢性感染、不健康的生活方式、环境污染、职业暴露等我国癌谱兼具发展中国家与发达国家癌谱特征以肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌为主的发展中国家癌谱以肺癌、乳腺癌、结直肠癌为主的发达国家癌谱随着老龄化进程的加快，我国癌症发病、死亡率还将不断上升国家、社会和个人的经济负担由此加重肺癌肝癌胃癌食道癌结直肠癌肺癌乳腺癌胃癌结直肠癌肝癌2014年世界卫生组织-癌症国家概况中国：男性女性2014年世界卫生组织-癌症国家概况：男性女性2017-02-1712卫计委发布2012年我国城市居民死亡原因前10位排序1.肿瘤2.心脏病3.脑血管病4.呼吸系统疾病5.损伤及中毒6.其他疾病7.内分泌、营养和代谢疾病8.消化系统疾病9.神经系统疾病10.泌尿和生殖系统疾病——二，癌症的治疗及药物癌症的治疗手术化疗放疗内分泌免疫靶向2015CSCO大会——提出为使癌症患者得到最大获益，肿瘤治疗中MDT将是一个发展方向多科综合（MDT）PD-1/pd-l1抗体，代表的免疫检查点抑制剂，为癌症的治疗带来了希望。2017-02-1715近代抗肿瘤药物的重要里程碑年代药物1940盐酸氮芥1950环磷酰胺、氟尿嘧啶1970顺铂、多柔比星1990紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂2000靶向制剂药物……2017-02-1716物理•手术、放射、•激光、热疗，•冷冻化学•抗肿瘤药物•无水乙醇，•病毒生物•单克隆抗体；•阻断新生血管生成；•改变调控基因•器官移植；化疗在肿瘤治疗中的地位：肿瘤合理应用化疗药，可以治愈、缓解、延长生存期；化疗在肿瘤的治疗上，由姑息向追求根治过渡。2017-02-1717常用的抗肿瘤药物约80余种：按作用机制分类：烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物药激素类其他（铂类；门冬酰胺酶；靶向）按作用靶点；作用于DNA结构（包括：烷化剂、蒽环类、铂类）；影响核酸合成（抗代谢药）；作用于DNA模板而影响转录/抑制RNA聚合酶从而抑制RNA合成；影响蛋白质合成（高三尖杉酯碱、紫杉类、长春碱、鬼臼碱类）；其他类型的药物（激素类、门冬酰胺酶、维A酸类化合物）孙燕《抗肿瘤药物》北京大学出版社.2007,第一版2017-02-1718类别作用机制药品细胞毒类作用于DNA化学结构烷化剂、氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、甲基磺酸酯类（白消安）铂类化合物：顺铂、卡铂、草酸铂丝裂霉素、博来霉素多柔比星、表柔比星、吡柔比星影响核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤、培美曲塞胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、卡培他滨嘌呤核苷合成酶抑制剂：6-巯基嘌呤、巯鸟嘌呤核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨作用于核苷转录的药物放线菌素D、阿克拉霉素、普卡霉素拓扑异构酶抑制剂伊立替康、拓扑替康、羟喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷作用于有丝分裂（M）期，干扰微管蛋白合成的药物紫杉类、长春新碱、高三尖杉酯碱其他细胞毒药物L-门冬酰胺酶按作用机制/临床应用相结合分类2017-02-1719类别作用机制药品激素类抗雌激素他莫昔芬、托瑞米芬、依西美坦芳香化酶抑制剂氨鲁米特、福美坦、来曲唑、阿那曲唑孕激素甲羟孕酮、甲地孕酮性激素雄性激素、甲睾酮、丙酸睾酮、雌激素、已烯雌酚抗雄激素比卡鲁胺、氟他胺黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林单克隆抗体利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、帕尼单抗其他细胞分化诱导剂维A酸类、亚砷酸类细胞凋亡诱导剂、新生血管生成抑制剂贝伐单抗、沙利度胺、恩度、参一胶囊、表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼按作用机制/临床应用相结合分类2017-02-1720三，化疗常见的不良反应2017-02-1721化疗药药代动力学特点、药物间相互作用、药物剂量、疗程、药物本身特点都会出现、甚至严重的不良反应药物不良反应：上市药品在正常用法、用量情况下出现的与用药目的无关的，或意外的有害反应如何应对化疗不良反应，对于降低患者治疗风险，保证治疗的有效性具有至关重要的意义化疗药不良反应的发生：人体正常组织细胞不断地分裂增殖：骨髓造血细胞；消化道粘膜细胞；皮肤及毛囊细胞；子宫内膜和卵巢；肝、肾等器官内的腺体细胞等；生长活跃的细胞化疗药物2017-02-1723化疗药不良反应的分类急性和亚急性不良反应：在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶性呕吐、腹泻、血液、肝肾功、手指麻木、皮疹、手足综合症、脱发等。长期不良反应：指在停药后，甚至停药后多年出现，包括神经毒性、造血功能障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎等。2017-02-1724表现药物预防近期局部组织坏死、溃疡，静脉炎等氮芥、MMC（丝裂霉素）、蒽环类、长春碱等深静脉插管或PICC（经外周静脉穿刺中心静脉置管）给药全身骨髓抑制白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少；尤其是中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是化疗药主要的剂量限制性毒性。G-CSF、IL-11或TPO、输注红细胞、血小板等。消化道毒性顺铂、环磷酰胺、卡莫斯丁等高度致吐；抗代谢药5-FU、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、伊立替康等引起腹泻，严重可出现血性腹泻、引起脱水、水电解质紊乱等；便秘化疗前预防性应用5-HT3受体拮抗剂及甲氧氯普胺与地塞米松联用等；维持水及电解质平衡、纠正低血钾；通便药过敏反应紫杉类、博莱霉素、L－门冬酰胺酶、铂类、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗等停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药泌尿系毒性DDP、MTX等肾毒性强的药物需按要求水化、碱化尿液；同时合用促进尿酸排泄的药物、尿道保护药物肝损伤大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、BCNU、阿霉素、依托泊甙、紫杉醇、替吉奥、奥沙利铂、长春碱类、曲妥珠单抗、索拉菲尼、舒尼替尼等降低转氨酶，缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素改善症状、防止肝纤维化；维生素B、大剂量维生素C等。心脏毒性肌损害、心律失常、心功能异常等；蒽环类药物有终身剂量限制，阿霉素总剂量不超过550mg/㎡，如曾放疗，最大终身累积剂量为450mg/㎡。停用曲妥珠单抗后22周内避免使用蒽环类药物治疗，直至LVEF正常时方可应用。剂量限制性毒性神经毒性周围神经毒性；周围神经毒性停药；B族维生素、辅酶Q、甲钴胺等，疼痛明显使用止痛药。肺毒性博莱霉素、甲氨蝶呤、BCNU、环磷酰胺、丝裂霉素等。博莱霉素肺毒与剂量有关，总量超450mg肺毒性发生率10％～20％以上大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素。皮肤、毛囊等皮疹、面部或皮肤潮红、指甲变形等。脱发，即毛囊损伤；其程度与药物的浓度和剂量有关。对症远期远期毒性反应主要是生殖功能障碍及致癌作用、致畸作用等。2017-02-1725四，化疗常见不良反应的应对2017-02-1726化疗药物不良反应应对的原则按照严重程度分为：I、II、III、IV。I度——轻微反应；II度——中度反应；III度——严重反应；IV度——可致命的严重不良反应。WHO、美国NCI的规定：I度、II度——允许；III度——避免，或适当调整剂量；IV度——立即停药并进行处理；或急救。2017-02-1727（一），化疗所致骨髓抑制的应对骨髓抑制的主要表现：2017-02-17282017-02-1729中国人重组粒细胞激落因子在肿瘤化疗中临床应用的专家共识（2015版）发热性中性粒细胞减少症（Febrileneutropenia，FN）危害：——化疗药物剂量降低、或治疗延迟，导致疗效下降；——发生危及生命的感染甚至死亡；——增加诊疗费用，治疗成本增加1.全世界对化疗药物所致发热性粒细胞减少症（Febrileneutropenia，FN）的认识：指南：——美国、欧洲、等早已颁布各国的指南——我国参照国际指南，结合我国临床研究结果，出台中国人重组粒细胞激落因子在肿瘤化疗中临床应用的专家共识（2015版）共识：——人重组粒细胞激落因子，用于化疗所致粒细胞减少所引起的不良反应2017-02-1730发热性中性粒细胞减少症（Febrileneutropenia，FN）：——中性粒细胞绝对值0.5^109/L或1.0^109/L，或预期在48hr内0.5^109/L；且单次口内温度38.3℃或38.0℃，持续1hr以上；或腋温38.