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规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质1．介绍1．1指导原则的目的本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新制剂的规范，它提供了化学合成的新原料药及其制剂认可的标准的制定、论证和试验方法的选择，这些新药尚未在美国、欧盟、日本注册。1．2背景规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准。“符合规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，符合认可标准。规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证，管理机构批准，并作为批准产品的依据。规范是确保原料药与制剂质量和一致性的总方案的一部分。方案的其他部分包括制订规范所依据的开发期间的产品全部性质、遵循GMP，如合适的设施、已论证的生产工艺、已论证的试验方法、原材料的检验、生产过程中的检验、稳定性试验等。规范用于确定原料药和制剂的质量而不是确定全部性质，应着重考虑能确保药物安全、有效的性质。1．3指导原则的范围新原料药和制剂的质量是由设计、开发、生产过程的控制、GMP控制和生产工艺的论证，以及贯穿于开发和生产始终的规范的应用所决定的。本指导原则阐述规范，即用于确保新原料药及制剂在投放市场和货架寿命期间质量的检验项目、方法及认可标准。规范是质量保证的重要内容，但不是唯一的内容，上述各项对确保生产高质量的原料药及制剂是必不可少的。本指导原则只涉及批准上市的新药及制剂(包括复方制剂)，不涵盖临床研究阶段的药物。本指导原则可适用于合成与半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不适合应用于高分子肽、多肽、生物／生物技术制品。ICH指导规范：“生物／生物技术制品的试验方法和认可标准”阐述了对生物／生物技术制品的规范、试验项目和方法。ICH不包括放射药物、发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。指导原则提供了新原料药和制剂认可标准，即常规的认可标准，也提供了对某些原料药和(或)剂型的专门标准，但它不包罗万象。新的分析技术在不断发展，现有技术在不断改进，这些新技术经论证后应予采用。指导原则中所述的剂型包括固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道用制剂(大、小容积)，末包括所有剂型，但这并不限制指导原则对那些剂型的适用性。所提及的剂型可作为典范，可代表未讨论到的剂型的应用情况。对于其他剂型如吸入剂(粉末状、溶液等)、局部用药制剂(霜剂、膏剂、凝胶剂)和透皮吸收剂也鼓励应用本指导原则中的概念。2．一般概念下列概念在起草和制订协调性规范中非常重要，虽然不要求全部采用，但在特定的情况下应考虑每一概念。本指导原则对每一个概念进行了简洁的定义，并指出其应用环境。通常建议申报者在实施这些概念前应经论证并经有关当局批准。2．1定期试验定期试验是指投放市场前对预选批数或(和)在预定时间间隔期内进行的特定试验，而不是逐批检验，前提是认为未测定的批次仍必须符合这一产品的所有认可标准。这表示试验数少于整个试验计划，因而在执行前需经论证并报有关当局批准。这一概念可应用于固体口服制剂残留溶剂和微生物试验等。申报时可能只有有限的数据(见2．5)。因此，本概念通常批准后才能实施。定期试验结果如不符合认可标准，应通报有关管理机构，如果这些试验结果证明需恢复常规试验，则需逐批进行出厂试验。2．2出厂与货架寿命认可标准的比较出厂和货架寿命规范的认可标准是不同的，这一概念仅用于药物制剂；制剂出厂标准比货架寿命标准更严格，如含量和杂质(降解产物)。在日本和美国，这一概念只用于内控标准，而不是法定标准。因此在这些地区规定的认可标准从出厂到货架寿命均相同。但申报者出厂时可选用要求更高的内控标准，以确保产品的货架寿命仍符合法定标准。在欧盟，当出厂和货架寿命的标准不同时，管理机构要求两者有各自明确的标准。2．3生产过程中的检验本指导原则中所述的生产过程中检验是指在生产原料药和制剂过程中进行检验，而不是出厂前正式检验的一部分。生产过程中检验仅仅是为了在允许的范围内调节工艺中的参数，如包衣前片芯的硬度和脆碎度及片重，而在规范中未包括此内容。在生产过程中的某些检验项目，其认可标准与出厂要求相当或更严格(如溶液的pH)，当这些项目收载于规范中时，足以满足规范的要求。但这一方法应经论证，证明试验结果或产品的各项特性从生产阶段到成品均不改变。2．4设计和开发中应考虑的问题在新原料药和制剂开发中积累的经验和数据是制定规范的基础。在此基础上可建议删除或替代一些试验。举例如下：·原料药和固体制剂的微生物试验(开发研究结果表明其不支持微生物的存活或生长)(见判断图#6和#8)。·药品容器的渗出物(已被反复证明在药物制剂中未发现渗出物或其量在可接受的安全性标准之内)。·粒度试验(根据产品性能可作为在生产过程中检验或在出厂时检验)。·溶出度试验(由易溶于水的原料药制成的立即释放的固体口服制剂，如果在开发研究中已证明有稳定的快速释放特性，其溶出度试验可用崩解试验来代替)。[见判断图7#(1)~7#(4)]2．5有限的申报数据在申报时，由于仅有有限的数据可被采用，所以会影响认可标准的制定。因此，如果在生产原料或制剂中获得新的经验(如某一特定杂质的认可限度)，有必要建议修订认可的标准。上报的认可标准必须注重安全性和有效性，并以此为基础。当只有有限的数据时，随着更多资料的获得，有必要对昀初批准的试验和认可标准重新审核，必要时可以降低或提高。2．6参数性出厂在某些情况下，经管理机构批准后，对制剂来说，参数性出厂可用于替代常规的检验出厂。昀终灭菌制剂的无菌检验就是一例。在此情况下，每个批次的出厂取决于对特定参数监测结果的满意度，如制剂生产中的昀终灭菌阶段的温度、压力和时间。这些参数通常可以更精确地控制和测定，因此在预测无菌时，它们比昀终成品的无菌试验更可靠。在参数性出厂的方案中，可包括适当的实验室试验(如化学或物理指示方法)。值得注意的是，无菌工艺应在提出参数性出厂前经过充分论证，并定期重新论证，以表明其仍然保持在有效的状态。在执行参数性出厂后，间接控制的项目(如无菌)及与其相关的试验方法仍应包括在规范中。2．7替代的方法当控制原料药或制剂质量时，替代的方法是指在测定某个项目时，它与法定的方法相当或更优越。如：片剂在生产中不降解，出厂时可用光谱法来代替法定的色谱法。但货架寿命期间的产品仍应以色谱法来检定其是否符合认可标准。2．8药典方法和认可标准某些方法在每个地区的药典中都能找到，只要合适，都应使用药典方法。不同地区的药典方法和认可标准会存在差异，只要所有地区的管理机构都接受该方法和认可标准，就可能得到协调一致的规范。本指导原则的充分利用，取决于在新原料药和制剂规范中应考虑的一些常规项目的药典分析方法是否能统一。欧洲药典、日本药局方和美国药典的药典讨论组(PDG)已承诺尽快统一。一旦取得协调，统一的方法和认可标准就可以作为规范在三个地区采用。例如，达成协调后使用日本药典方法得到的无菌数据以及它的方法和认可标准在这三个地区的注册均认为是可以接受的。为体现这些方法的协调，三国药典已同意在有关章节中陈述这些项目的分析方法和认可标准在三国药典中是等效的，因此可互相替换。因为本指导原则的总体价值与药典的分析方法和认可标准的协调程度有关，Q6a专家工作组一致同意三国药典任何一方均不得擅自修改达成协议的各论。按照药典讨论组对已经协调的各论和章节的修改的程序，任何药典在批准和出版后均不得擅自修改。2．9技术进展新分析技术在不断出现，现有技术在不断改进，当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或经过论证，就应予采用。2．10原料药对制剂规范的影响通常，原料药中已控制的质检项目在药物制剂中不必重复。例如，制剂中就不必检查已在原料药中控制过的并且不属于降解产物的杂质。在ICH“新药制剂杂质”指导原则中有详细说明。2．11参比标准品参比标准品或参比物质系指用于含量测定、鉴别、纯度试验的标准品。标准品既可以是新药原料也可以是已知杂质，它有一定的相对其用途的质量要求。用于新原料药含量测定的参比对照品，其杂质应严格地鉴定和控制，其纯度应用定量方法测定。3．指导原则3．1规范：定义和论证3．1．1规范的定义规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准。“符合规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，符合认可标准规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证、管理机构批准，并作为批准产品的依据。除了出厂试验外，规范中可能还列出了生产过程中的试验(见2．3)、定期试验和其他不必每批必检的试验。在这种情况下，申报者应弄清哪些试验是每批必检的，哪些试验不必每批必检，并对实际的实验次数进行论证和说明。在没有进行每批必检的情况下，原料药或制剂检验结果应符合认可标准的规定。应注意经批准使用的规范，如要修改，事先经管理部门批准。3．1．2规范的论证规范昀初提出时，应递交每一个方法和限度的论证。论证是指有关的研究开发资料、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的试验资料、加速试验和长期稳定性研究的结果；考虑到分析方法和生产的波动，应制订一个合理的范围，全盘考虑是非常重要的。指导原则中末提及的一些其他方法也可以使用和接受。申报者应论证其替代的方法。论证应以新原料药和制剂工艺中的数据为基础，论证可以考虑给定方法或认可标准的理论偏差，但所得的实际结果决定了使用哪种方法。在制订和论证规范时，应考虑稳定性和生产规模或论证批次的试验结果，特别是初步稳定性试验批次的结果。如果计划有多个生产工厂，在建立昀初的检验项目和认可标准应考虑这些工厂的数据。如果根据一个有代表性的场所的数据来制定检验项目和认可标准，那么各个其他生产场所生产出来的产品应符合该标准。以图表形式呈报试验结果有助于合理评价各自的认可标准，尤其是含量和杂质量。呈报的试验结果中应包括研究开发工作的数据，还应包括模拟上市生产的新原料药或新药制剂的稳定性数据。删去规范中的试验项目应以开发研究中的数据和工艺论证的数据为基础。3．2常规试验标准实施以下各节的补充建议时，应考虑ICH指导原则“分析方法论证文本”和“分析方法论证：方法学”。3．2．1新原料药以下试验项目和认可标准一般适用于所有新原料药。（a）性状：对新原料药状态（如固体、液体）和颜色的描述。若任何一种性质在贮藏时发生变化，应进行调查，并采取相应的措施。（b）鉴别：理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物。鉴别实验对原料药应具专属性，如红外光谱（IR）。仅以一个色谱保留实践作为鉴别是不具专属性的，但用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合，如HPLC/UV、二极管阵列、HPLC/MS或GC/MS通常是可接受的。如果新原料药是盐，应进行每个离子的鉴别。一个对盐本身专属的试验即足够了。据光学活性的新原料药，也需进行专属性鉴别或进行手性含量测定。进一步的讨论见3.3.1（d）。（c）含量测定：应选专属性强、能反映产品稳定性能的方法测定新原料含量。在许多情况下可以使用同样的方法（如HPLC）测定新原料药含量和杂质含量。如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，应该用另一种分析方法来补充完善其专属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，同时选用适当的方法测定杂质。（d）杂质：杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂，参见ICH指导原则“新原料药杂质”和“药品中的残留溶剂”的具体内容。判断流程图#1阐述了如何从开发研究中得到的数据群推测杂质合理的限度。在上报时，不可能有足够的数据来评估工艺的一致性，因此，在申报是不是已建立一个能包含所有批数据的认可标准（见2.5）。3．2．2新药制剂以下试验项目和认可标准一般适用于所有新药制剂。（a）性状：应对剂型进行描述（如大小、形状、颜色），如果在生产或贮藏中任何一项发生变化，应进行调查，并作出相应的措施。认可标准应包括对昀终可接受外观的描述，如果在贮存中颜色发生变化，可考虑进行定量分析。(b)鉴别：制剂的鉴别试验应制订其所含的新原料药的鉴别，该试验能区