新药药效与资料整理注册申请要求与问题

1一、概述二、主要药效学研究要点与问题三、资料撰写要求及存在的问题四、小结主要内容2一、概述二、主要药效学研究要点与问题三、资料撰写要求及存在的问题四、小结主要内容3药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究资料综述。主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。4〖新药评价的核心〗毒理学药理学药学（临床安全性）（临床药理学）安全有效质量可控5是否有效为何有效吸收分布转化、排泄量效关系体内变化规律时效关系优选给药方案毒理研究参考临床合理用药药理毒理研究试验设计参考（组方的必要性）药理学主要药效学药代动力学作用机制6----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏性依赖性、免疫（原）毒性光毒/敏性……寻找毒性/无毒性剂量、时间、强度、症状、靶器官及其可逆性等，为临床方案提供参考、预测潜在毒性制订临床防治措施，保证受试者安全毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的一般药理学7药理毒理与药学互为支撑药学研究是基础药理毒理是支撑药学：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等8药理毒理互为参考药效为其他药理毒理研究的基础毒理试验设计必须依据药效参数试验数据互为依存、互为参考最终评价必须结合临床综合考虑9药理毒理为临床研究搭桥药理毒理研究设计必须着眼临床药理毒理研究最终是服务于临床-为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床10一、概述二、主要药效学研究要点与问题三、资料撰写要求及存在的问题四、小结主要内容11新药非临床药效学研究技术要求新药（西药）临床及临床前研究指导原则（1993）中药新药研究指南（1993）抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则（2006）细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则（2006）人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（2008）人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（2008）人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（2008）国外参考指导原则-不同治疗领域的指导原则=initSFDA－CDE相关药效的电子刊物12新药非临床药效学研究技术要求GLP要求？13理想的新药稳定和优良的药学特性良好的药效学明确的作用机制可接受的安全性范围适宜的药动学特征-适中的溶解度和蛋白结合率-良好的生物利用度-预期靶标分布、代谢稳定性好-合适的体内时程-多酶介导代谢且无明显的酶诱导/抑制代谢产物无毒性或毒性低14与药效试验设计的有关事项15•药物背景-结构/组分-可能的作用机制-理化特性•同类药背景参考指南、文献-相关模型、试验数据-最新报道、说明书•必要的沟通－管理/技术-方法、模型背景调研16前期试验的预定目标确定正确的疾病名称定位临床目标-治疗、预防、辅助了解疾病特点：轻重、缓急常规治疗：手术、药物、联合临床评价：中期、终点指标周期：短期、长期、反复阶段性调整：数据分析、评价确定临床目标17正确的疾病名称疾病名称已过时，定位不准确例：脑血管疾病明确疾病的类型，分级等－《中国脑血管病防治指南》例：治疗急、慢性风湿性关节炎引起的关节疼痛等症。-目前分类已无急、慢性风湿性关节炎的疾病分类。确定临床目标18正确的疾病名称镇痛药－解热镇痛抗炎药－抗偏头痛药－麻醉性镇痛药－其他镇痛药临床目标19正确的疾病名称治疗精神障碍药－精神兴奋药－抗精神病药－抗抑郁药－抗躁狂药－镇静催眠、抗焦虑药临床目标20了解疾病最新治则了解疾病常规治疗方法手术、局部、全身HIV、TB－治疗趋势抗生素－耐药菌某些疾病，如脑中风的具体疾病分类、分期、分型，或中医证候等临床背景21临床适应证/功能主治的定位－了解病例选择的难易－了解疾病周期－了解临床的可操作性指标评价的难易程度明确临床定位22例1：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等评价：适应证过宽，药效无针对性例2：用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。评价：缺乏研究数据支持。适应证仅限“稳定性劳累型心绞痛－心血瘀阻证”。明确临床定位23给药途径-拟临床途径－替代说明理由剂量设计-最低有效剂量及其范围-剂距设置-量效、时效关系观察指标特殊要求-抗肿瘤药:2～3次-抗菌药：临床分离菌试验方案24药物：工艺稳定/中试产品批号：有效期溶媒选择：根据物理化学特性-特殊溶媒/辅料：对照药物配置-配置过程描述(水不溶、光敏感等）－特殊剂型（外用、缓控释等）受试药物25原料与制剂一般制剂尽量使用临床拟用制剂－容积受限溶媒/辅料不影响制剂吸收可用原料药/浸膏等特殊制剂如注射剂、脂质体、乳剂、缓控释等根据动物生理→专用制剂受试药物26质子泵抑制剂奥美拉唑结构属苯并咪唑类，具有亚磺酰基水和酸中溶解稳定性差遇酸、光分解选择辅料：对主药稳定性的影响？溶媒影响：甘露醇、木糖醇有一定活性溶媒/辅料影响27合格证饲养条件常用的、有参考背景的尽量采用多种动物≥2种动物、2种模型一种：理由?必要的筛选试验动物28临床用药人群用药人群：成人、儿童、孕妇、老人了解疾病病理/生理特点确定动物选择范围－性别－年龄段－孕妇－儿童试验动物29动物模型原则：尽量选择公认的、先进的、与人类相关的病理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素：-动物与人之间的PK差异-动物与人之间的受体差异-与人类疾病相/似反的病生理特点试验动物30根据试验目的-阴性、模型、溶媒对照－阳性对照：选择依据？阳性结果?比较优势：原途径/剂型对照对照组31生化、生理效应预期目标的疗效作用强度-量效、时效关系确定最适宜的给药途径、方法作用机制：作用部位和机制试验指标32研究结论-支持拟定临床目标适应证：有效性作用机制与同类药比较—优势/特点试验关注33方法的确定-细胞-受体/亚受体-基因-整体与已知作用机制的药物比较-优势-劣势作用机制34动物是否合适，模型是否可靠，有无动物种属之间的差异选择指标的灵敏性、特异性和可靠性阳性药选择-作用机制、疗效相似效应出现时间、持续时间及作用强度统计学差异与生物学差异-样本限制结合临床目标评估进入临床的可能性结果分析与评价35创新药不可预知性风险阶段性方案设计研讨阶段试验结果研讨及时调整研发方案疗效与适应证要求的匹配36慢性病－安全急性病－快速、有效癌症－靶向抗生素－耐药症状－长效必要的调整37主要药效学试验常见问题38常见问题-适应证/功能主治宽泛－模型选择与适应证不符-选择指标未针对适应证－结果不支持目标的定位-复方制剂的关注点39XXX治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。适应证宽泛40XXX功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗…药效－针对差资料－科普性丸剂-剂型功能主治宽泛41XXX功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…临床定位过于宽泛，定位不明确-药效简单，缺乏针对性功能主治宽泛42XXX适应证：治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药维A酸/糖皮质激素模型补充：去卵巢大鼠模型高转换型骨质疏松模型-去卵模型动物试验周期长模型选择未针对适应证43XXX适应证：治疗肺癌药效：-与适应证相关的重要模型？（裸鼠）-结果未显示明显抗肿瘤活性-作用机制不明确现有试验资料支持临床研究？模型选择未针对适应证44XXX功能主治：解毒、消肿、止痛、收敛生肌治疗皮肤损伤药效学：皮肤损伤模型创面愈合评价：不足以证明其目标设定1)抑菌作用2)对毛细血管的通透性3)抗渗出作用4)创面组织含水量测定…模型选择未针对功能主治45XXX治疗过敏性鼻炎-抗过敏试验仅1个模型-抗炎试验仅1个模型-剂量：量效/时效关系？-溶媒：乙醇-对照？-阳性对照药：选择理由？试验项目不充分46XXX适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性-补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。选择指标未针对适应证47XXX适应证：治疗肝癌药效学：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延长率：28%定位：肝癌治疗？辅助治疗？指标改善？结果不支持目标的定位48XXX注射液1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。2.急性颅脑损伤。近期效果：药效作用较弱给药组死亡率模型组远期效果：缺乏药效试验适应证：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？结果不支持目标的定位49复方制剂研究关注点50复方烧伤膏•烧伤创面和慢性溃疡创面愈合（糖尿病、褥疮、静脉性溃疡）A药（黏液溶解剂）未报道用于该适应证B药（局部麻醉/心血管药）非常规烧伤用药深Ⅱ度烧伤疼痛-必要性？开放性创面-过量的安全性？复方制剂的组方合理性51中药、天然药物和化学药品复方制剂抗炎镇痛+激素+利尿+中药针对肿瘤晚期的症状-临床定位-适用人群中药复方注射剂拆方试验-A组分与B药的药效无明显差异配方比例的确定依据？复方制剂的组方合理性52应注意的问题受试药物与临床用药的工艺不一致未说明，又未提供比较试验剂量单位不一致灌服：mg(g)/kg体重外用药：mg(g)/cm2体表面积建议最好列出两种剂量表示单位设计注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联和综合评价-可能影响安全范围的评价53应注意的问题使用特殊溶剂未设对照组设置的阳性对照药未显示药效作用剂量组设置少-量效关系？未提供具体数据-以图代替未进行统计学处理或未交代统计方法……通过申报资料整理，发现问题及时补救54一、概述二、主要药效学研究要点与问题三、资料撰写要求及存在的问题四、小结主要内容55SFDA:新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求2005年《化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》56CDE推行：规范的申报资料质量管理体系GoodDossierPractices-GDP基本要素熟悉法规、有专业、责任心强沟通协调能力强，学科间黏合剂树人57CDE推行：规范的申报资料质量管理体系GoodDossierPractices-GDP基本要素试验数据：科学设计与监察审核资料撰写：指南要求与科学评价体系建立：内部质控与专家审核管事58良好申报资料质量体