搜索
病毒学论文慢性乙型肝炎：抗病毒治疗应答姓名：张辉专业：生物科学学号：20114083046日期：2014年5月摘要：在应用干扰素(IFN)或核苷酸类似物(NUC)对慢性乙型肝炎(CHB)进行抗病毒治疗时，需密切观察和评价患者的抗病毒治疗应答，以判断疗效和调整治疗方案。目前对CHB抗病毒治疗应答的分类及相关定义存在较大混乱，甚至对同一术语的定义也存在明显差异，给临床带来了很大困惑。为此，本文特对2007年美国肝病学会指南2008年美国部分肝病专家制订的CHB处理流程(以下简称KEEFFE流程2008年欧洲肝病学会(EASI)亚太地区肝病研究协会(APASI，)共识中华医学会(CMA)肝病学分会和感染病学分会联合制订的CHB防治指南(以下泛称指南)中有关抗病毒治疗J缸答的定义进行了汇总、比较和评论，以期进一步提升对抗病毒治疗应答的思考和认识。关键词：抗病毒治疗，血清学应答，生化学应答，组织学应答，干扰素绪论：一、单项及联合抗病毒治疗应答(一)病毒学应答(virologicresponse。virologicalresponse)一般是指抗病毒治疗过程中及疗程结束后。血清HBVDNA水平下降到某一期望值[2.6]。该期望值在不同文本中并不一致，EASL指南对1FN和NUC治疗的病毒学应答也给出了不同涵义(表1)。EASI和KEEFFE路线图均提出“部分病毒学应答”的概念。但两者定义不尽一致(见表1)。AssisiD指南对HBeAg(+)CHB患者的“病毒学应答”定义包括“HBeAg转阴”Ⅲ。将“完全应答”定义为“获得生化学应答和病毒学应答，且HBsAg转阴”(表2)。APASI，共识包括维持病毒学应答、持久病毒学应答、原发性治疗失败、继发性治疗失败、病毒学突破，完全应答等(见表1)。在维持病毒学应答和持久病毒学应答这两个子项的定义中，不仅包括血清HBVDNA水平的变化，也包括HBeAg状态的变化。似乎不利于对“病毒学应答”概念的一般认同。还有学者提出快速病毒学应答(rapidvirologicresponse，RVR)、早期病毒学应答(earlyviroIogicresponse，EVR)和初始病毒学应答(initiaIvirologicresponseIVR)等概念，一般分别代表抗病毒治疗第4周、12周及24周的病毒学应答，但也有指南将第12周的应答称为“初始或早期应答(initialorresponse)鉴于early和initial在字面含义上很难区别，有人建议废除RVR、EVR、1VR等易引起混淆的名词，直接称为4周病毒学应答、12周病毒学应答和24周病毒学应答，此意见得到广泛赞同。(二)血清学应答(serologicresponse，semlogicalresponse)一般是指HBeAg清除伴或不伴HBeAg／HBeAb血清学转换以及HBsAg清除伴或不伴HBsAg／HBsAb血清学转换。其中EAsL指南仅对IF-Na治疗的血清学应答定义为HBeAg(+)CHB患者出现HBeAg／HBeAb血清学转换。其他指南除CMA指南外．均未出现血清学应答术语。而将HBeAg／HBeAb血清学转换列入“病毒学应答”范畴或将HBsAg／HBsAb血清学转换列入了“完全应答”的定义要素之一。(三)生化学应答(biochemicalresponse)除EasI，指南未出现该术语外，在其他指南的定义比较一致，是指血清AIT和(或)AST恢复正常参考水平。(四)组织学应答(histologicresponse。Histologicalresponse)是指肝组织坏死性炎症和(或)肝纤维化程度得以改善。CMA指南未规定具体的改善数值，而其他指南多引用Ⅱ和Ⅲ期临床验证中的有关定义，即肝组织学活动指数(histologyactivityindex。HAI)下降≥2分，同时肝纤维化积分无加重或有改善。(五)完全应答(completeresponse)目前各药物临床验证叼和相关指南对“完全应答”的定义各不相同(表2)。例如，替诺福韦(TDF)国际临床验证将组织学的改善而非HBeAg血清学转换列为完伞应答的标准之一。实际上，这种“完全应答”的定义标准过低，得不到大多数学者的认同。AasID指南将“完全应答”定义为“获得生化学应答和病毒学应答且HBsAg转阴”。可进一步解读为“ALT复常、血清HBVDNA检测不出、HBeAg／HBeAb血清学转换、HBsAg转阴”。这一定义大体上是可以接受的。APASI。共识将“完全应答”定义为“持久病毒学应答。伴HBsAg血清学清除”。该定义和AASLD定义在实质上基本一致，但AasID定义更为明确。CMA对“完全应答”的阐述考虑到了ALT、HBVDNA、HBeAg三方面的因素(表2)，但未将HBsAg转阴列为完全应答的要素。因此，其对“完全应答”的标准明显低于其他指南。二、耐药相关定义之比较(一)基因碘耐药、表型耐药、交叉耐药各指南定义基本上是一致的。基因型耐药(genotypicresistance)是指在应用NUC抗病毒治疗期间，检测到HBV基因组逆转录酶区的基因突变，进而导致HBV逆转录酶相关位点的氨基酸替代突变，并在体外试验(表型分析)中证实对所应用的Nus耐药E1。此外，一部分患者虽从未接受过Nur抗病毒治疗，但也可自然存在对NUC耐药的基因型突变。表型耐药(phenotypicresistance)是指体外试验证实某种突变对所使用的Nus敏感性下降。表现为产生某种HBVDNA抑制效应所需的NUC药物浓度增大交叉耐药(crossresistance)是指应用某种NUC药物治疗所筛选出来的突变也可导致对其他NUC药物的耐药。(二)原发性无应答、原发性治疗失败、继发性治疗失败原发性无应答(primarynon-response)定义存在的差别为，AASLD规定在口服Nut治疗至少24周时评价为HBVDNA下降2log。IU／ml，EASL规定在治疗12周时评价为HBVDNA下降1log，。IU／ml；口服NUC治疗，此外。EASL规定表明原发性无应答既适用于NUC治疗，也适用于lFNa。原发性无应答产生的原因尚不清楚，其中一部分患者町能检测到常见的基因型耐药突变，但另一部分患者并未检测到常见的耐药突变，是否存在一些尚未被发现的特殊类型的替代突变或联合突变有待研究。原发性治疗失败(primarytreatmentfailure)的概念主要见于apasl共识和Keeffe流程，实际上完全等同于EAsL指南所定义的原发性无应答。继发性治疗失败(secondarytreatmentfailure)是指在服药依从性良好的情况下，因出现耐药突变而导致的病毒学突破。(三)突破(breakthrough)和反弹(rebound)病毒学突破(virologicbreakthrough)指在持续抗病毒治疗过程中获得病毒学应答后，血清HBVDNA水平较最低点上升1log。拷贝／rill。且须经间隔1个月连续2次检测证实。AASI，D对病毒学反弹的定义是在持续抗病毒治疗过程中获得病毒学应答后。血清HBVDNA水平上升2()()()()IU／TIll或超过治疗前水平。病毒学反弹实质上属于HBVDNA水平升高更为明显的病毒学突破。因此，EASI。指南中只出现1次“rebound”并且未对其具体含义加以规定出现”病毒学突破(viroid昭ICbreakfhrough广后，随着时间推移，血清HBVI)NA继续升高．出现“病毒学反弹(viralrebound)”，同时AI，T水平也高于UI。N(“生化学突破”)。图lAasI。D指南“病毒学突破”和“病毒学反弹”的关系生化学突破是指在持续抗病毒治疗期间获得血清ALT水平正常后，ALT又升高超过正常值上限(UI．N)，常出现于病毒学突破之后。三、按治疗阶段进行划分的抗病毒治疗应答(一)治疗中的应答广义七包括治疗过程中任何时间点的应答。例如治疗第4周、12周、24周、48周等的应答，以及“治疗终点应答”等，“维持应答”的基本含义是在治疗过程中保持所获得的应答，一般包括HBVDNA水平和(或)AI。T水平的改善。(二治疗结束后的应答(off-therapyresponse，off-treatmentresponse)广义上包括治疗结束后任何时间点的应答，但一般是指治疗结束后第6个月和12个月的应答。“持久应答(skeffetainedresponse)”一般是指治疗结束后随访6个月和12个月，仍能保持所获得的应答而无复发。四、评价和建议综上所述，目前不同专家及不同学术组织制订的指南、共识或流程对chB抗病毒治疗应答的相关定义既有一致的方面．也有不少较为混乱、并不一致的方面，后者特别体现在对同一名词的具体定义存在较大差别，或对同一概念的适用范围存在不同规定。因此，临床医师在评价不同文献报道的抗病毒治疗效果时，切不可只根据表面数值的大小来判断孰优孰劣．必须充分重视追溯统计数据产生的前提条件和相关概念的具体定义。从而得出真正客观的评价和结论。为避免混乱，方便临床应用和学术交流，不同国家和地区的相应学会之间有必要进行充分切磋。对抗病毒治疗应答的相关概念达成统一共识、命名和定义。例如：(1)对“病毒学应答”，宜限定为HBVI)NA水平单一要素的变化，而不与HBeAg／HBeAb血清学转换相混淆；(2)对所谓“部分病毒学应答”，宜商定统一的衡量标准；(3)对“完全应答”的判断，应同时包括HBVDNA转阴、HBeAg／H陛Ab血清学转换和(或)HBsAg／HBsAb血清学转换、AI。T水平复常三大要素，町能的情况下也应包括肝组织学的改善；若只满足其中部分要素．则宜以“部分应答”或具体的单项应答进行描述；(4)对“原发性无应答”或“原发性治疗失败”，亦宜商定统一的判断标准。参考文献:1RokAS，McMahonBJ．TheAmericanAssociationfortheStudyoff．IcerI)iseases(AASIJ))．ChronichepatitisB．Hepatology。2007,45,507—539。2EuropeanAssociatjonfortheStudyoftheI。iver．EASLclinjcalpracticeguid“nes：ManagementofchronichepamisB．JHepatoI。2009，50，doi：10．11116／j．Jeep．2008，10001。3中华医学会肝病学分会及感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南，肝脏，2005，10：348—357。4王宇明，于乐成．病毒性肝炎相关概念及新词汇的翻译问题探讨，肝脏．2007，12：57—59。5LiliaYF．I。eungN。KaroJH。eta1．Asian—PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB：a2008update．HepatologyInt，2008，2：263—283。6KeeffeEB。ZeugmaS．KoffRS。eta1．Reportofaninternationalworkshop：roadmapformanagementofpatientsreceivingoraltherapyforchronichepatitisBClineGastroentericHepatoI，2007，5，89l一897。7SchmidtNJ.Anapparentlynewenterovirusisolatedfrompatientswithdiseaseofthecentralnervoussystem[J].JInfectDis,1974,129:304-309.8SamudaGM.Monoplegiacausedbyenterovirus71:anoutbreakinHongKong[J].PediatryInfectDisJ,1987,6:206-208.9IshimaruY.Outbreaksofha