认识幽门螺杆菌

认识幽门螺杆菌河北省人民医院苏少慧内容幽门螺杆菌概述幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌根除治疗幽门螺杆耐药问题幽门螺杆检测方法幽门螺杆菌概述1982年WarrenJR和BarryMarshall经过37次培养实验，终于成功的从人类胃黏膜培养出幽门螺杆菌(Helicopylori),自己吞服培养菌进行人体实验，证实可诱发急性胃炎，服用抗生素治愈。2005年他们共同获得诺贝尔医学和生理学奖幽门螺杆菌概述诺贝尔奖委员会在授奖词中说由于巴里·马歇尔和罗宾·沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病J.RobinWarrenBarryMarshall2005诺贝尔生理或医学奖获得者幽门螺杆菌概述幽门螺杆菌概述H.pylori为革兰阴性杆菌，微需氧，电镜下，末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，菌体一端伸出2～6条带鞘的鞭毛。长2.5～4.0μm，宽0.5～1.0μm鞭毛在运动中起推进器作用，在定居过程中起抛锚作用寄居在人体胃部表面幽门螺杆菌概述HelicobacterPylori幽门螺杆菌概述Hpoilori对人类“情有独钟”，人是其惟一自然宿主全世界约50%的人胃部“藏”有HpoiloriHpoilori感染是感染性疾病，没有“携带”状态，人类什么时候开始携带并感染该菌尚不清楚幽门螺杆菌概述H.pylori是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的重要致病因素全世界自然人群H.pylori感染率高达50%中国自然人群H.pylori感染率约54.7%血清学阳性范围40-90%（平均59%）现症感染率42%-64%（平均55%）幽门螺杆菌概述H.pylori感染的危险因素经济状况差，文化程度低居住拥挤，卫生条件差暴露H.pylori感染者胃肠镜医师、护士共同居住的家人幽门螺杆菌概述城市发生率比农村低35岁以上人发病率高，青壮年的幽门螺杆菌感染率为30%，＞50岁人群感染率为50%~80%小孩复发率高H.pylori传播幽门螺杆菌传染力很强，可通过手、不洁餐具、粪便等途径传染口-口、粪-口、污染水源都是传染途径H.pylori传播H.pylori有“家庭聚集现象”父母或祖父母对婴幼儿的口-口喂食导致H.pylori垂直传播母子、同胞之间，家庭内人与人之间是最重要的传播途径H.pylori传播细菌对环境的抵抗力不强，对干燥及热均很敏感多种常用消毒剂很容易将其杀灭预防幽门螺杆菌感染，关键是把好“入口关”，做到饭前便后洗手，注意生冷食品卫生，公共用餐时使用公筷、公匙幽门螺杆菌相关性疾病为何胃粘膜完好无损?1.粘液－HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子胃粘膜防御修复五个层次胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32幽门螺杆菌相关性疾病胃壁有一系列完善的自我保护机制,能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭医学界一直认为没有任何细菌能够长时间在胃部强酸的环境下生存幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶幽门螺杆菌是人类至21世纪初唯一一种已知的胃部细菌幽门螺杆菌概述Hp进入胃内在黏膜表面和黏液底层定植，常聚集在细胞间的交界处，并深入到细胞间隙抵抗胃酸和其他不利因素的杀灭作用螺旋状菌体，易于在黏稠的胃黏液中运动，鞭毛的摆动为Hp的运动提供了动力依靠动力穿透黏液层幽门螺杆菌概述Hp产生的尿素酶能将尿素分解为氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云”，中和胃酸保护形成有利于Hp定居和繁殖的局部微环境Hp产生的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶能保护其不受中性粒细胞的杀伤。产生多种黏附因子，使其能紧密黏附于胃上皮表面幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌感染一般没有特别明显的症状幽门螺杆菌感染的主要症状是反酸、胃痛、腹胀等一系列的症状可以在牙菌斑中生存，口腔感染后，会直接产生有臭味的碳化物，幽门螺杆菌是口臭最直接的病菌之一H.pylori的致病因子定植因子毒力因子致病因子其他H.pylori进入机体定植于胃上皮细胞刺激机体释放各种细胞因子胃粘膜炎症、坏死和免疫反应胃泌素和生长抑素调节失衡胃酸分泌异常慢性胃炎发生H.Pylori可能的致病机理损害胃粘膜屏障免疫反应毒素(VacA,CagA,iceA)细胞免疫反应（Th1应答为主）尿素酶体液免疫反应（IgG,IgA等）粘液酶与抑制粘蛋白分泌自身免疫反应（抗原模拟）脂多糖逃避炎症和免疫反应脂酶与磷脂酶A胃粘膜萎缩与增生溶血素腺体萎缩与肠化生炎症反应上皮细胞凋亡胃上皮细胞应答影响胃酸分泌中性粒细胞的激活胃酸分泌增多（非萎缩性胃窦炎所致，单核和巨噬细胞的激活可导致十二指肠溃疡）肥大细胞脱颗粒胃酸分泌减少（萎缩性全胃炎所致，炎症损伤可导致胃癌）HelicobacterpyloriHP-HP+duodenalulcergastriculcergastriccancergastriclymphoma幽门螺杆菌引起的疾病胃黏膜相关淋巴瘤，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染CagAPAIp53突变Ras-MAKP通路NOD1-NF-Kb通路（Nucleotidebidingoligomerizationdomain1）BabA2(Lewis-Bbindingadhesin2)细菌吸附和定植vacAs1/m1G1/S细胞周期TCR、IL-2受体信号(JamesG.FoxandTimothyC.WangTheJournalofClinicalInvestigation2007；117：60－69)幽门螺杆菌的致病因素与胃癌相关性胃内不同酸度与H.pylori感染所致不同疾病(Sebastian,PierreM.NewEngJMed2002;347:1175)幽门螺杆菌根除治疗幽门螺杆菌根除治疗平时无症状，胃镜结果正常的幽门螺杆菌感染者不必治疗什么是理想的H.pylori根除率？理想的H.pylori根除率应95%（按感染性疾病的治疗要求）H.pylori根除率（ITT）≧80%（按Maastricht1）（accordingtoMaastricht1）评估HP根除率的Graham评分系统该系统分A、B、C、D、E5个级别：按意向治疗A级(excellent)95％B级(good)90％～94％C级(acceptable)85％～89％D级(poor)81％～84％E级(unacceptable)801.中草药或植物提取物或中药复方验方2.益生菌3.抗氧化剂4.粘膜保护剂5.免疫防治幽门螺杆菌的治疗1.三联疗法2.四联疗法3.序贯疗法4.复合治疗非抗生素疗法抗生素疗法幽门螺杆菌根除治疗PPI为基础的三联治疗PPI＋两种抗生素×14天铋剂为基础的三联治疗铋剂＋两种抗生素×14天幽门螺杆菌根除治疗根除H.pylori常用抗生素阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星、替硝唑、四环素（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑最常选用）幽门螺杆菌根除治疗质子泵抑制剂(PPI)加两种抗生素的三联疗法是全球推荐的Hp根除治疗一线方案按照Graham等的评分标准通常很少达到C级以上，多数为D级，而且Hp根除失败率逐年增高幽门螺杆菌根除治疗四联疗法PPI三联加上铋剂组成的四联疗法可以作为一线治疗失败后补救治疗也可以作为一线治疗方案幽门螺杆菌根除治疗序贯疗法，又叫10d疗法前5d为PPI+阿莫西林后5d为PP1+克拉霉素+甲硝唑和/或替硝唑均为2次／d幽门螺杆菌根除治疗个体化治疗Hp表型耐药者可再次使用相同抗生素，适当延长抗生素治疗时间，10或14d四联疗法可作为首次治疗，四联疗法的Hp根除率明显高于PPI三联方法对甲硝唑、克拉霉素耐药时，可斟情选用四环素、阿莫西林、呋喃唑酮等，必须注意药物的不良反应幽门螺杆菌根除治疗连续治疗失败患者宜间隔2～3个月之后再行Hp根除治疗反复治疗后会使Hp发生球形变而对抗生素失去敏感性为增强患者的依从性，医生应对患者详细交代用药方法幽门螺杆菌根除治疗治疗新思路—胃黏膜保护剂及中医中药除抗生素之外，是否还其他的药物也可以治疗Hp感染呢?铋剂是一种黏膜保护剂，有杀灭Hp的作用，能提高耐药菌株对抗生素的抗菌活性有些胃黏膜保护剂可以抑制Hp尿素酶活性或影响Hp的黏附机制提高Hp根除率幽门螺杆菌根除治疗关于中医中药对Hp感染的治疗新近有过许多报道有动物实验证实中药可以减轻或预防Hp毒素所致小鼠胃黏膜损伤幽门螺杆菌根除治疗研究证实某些微生态制剂如乳杆菌也有抑制或杀灭Hp的作用这些新思路都有待更多符合循证医学要求的全国多中心随机对照临床研究来证实耐药问题随着时间变迁，H.pylori对常用抗生素耐药率逐年上升，H.pylori根除率越来越低，对甲硝唑的耐药是导致H.pylori根除失败的重要原因耐药问题中华医学会H.pylori学组于2005-2006年完成一项全国20多个中心H.pylori耐药的流行病学和耐药原因分析，研究显示：我国抗生素耐药率为：甲硝唑50-100%，平均73.3%，克拉霉素0-40%，平均23.98%，耐药率存在明显的地区差异耐药问题推荐用于根除Hp治疗的6种抗菌药物耐药率甲硝唑75.6%克拉霉素27.6%左氧氟沙星30%～38%阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率较低（1%～5%）影响H.pylori根除原因H.pylori菌株自身的因素宿主因素环境因素其他因素H.pylori耐药机理H.Pylori因素耐药是H.pylori一种自身保护性机制H.pylori染色体发生突变导致耐药菌株产生，自发突变和通过耐药信息的传递产生新的耐药株自发突变发生率为1/10不同的幽门螺杆菌菌株中有广泛的核苷酸序列差异尿素酶毒素相关基因蛋白cagA)移行能力cag致病岛黏附因素IS605脂多糖(LPS)期相性易变基因iceA基因Hsp60（热休克蛋白60）空泡毒素(vacA)反应调节子幽门螺杆菌相关基因的多态性宿主因素宿主基因型：细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性胃内pH：阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH临床疾病DU患者H.pylori根除失败率NDU宿主免疫状态：血清IL-4水平低者Hp根除失败率高年龄宿主因素饮酒：饮酒者H.pylori根除失败率非饮酒者吸烟：吸烟者根除失败率非吸烟者不同菌株混合感染存在交叉耐药性患者依从性性别及年龄环境因素生活环境和生活习惯家庭的聚集性经济状况卫生条件文化程度低居住拥挤水源不洁如何避免耐药严格掌握H.pylori根除的适应症治疗规范化，按照正规方案治疗强调联合用药,因单药治疗易增加其耐药性提高首次根除率，避免重复治疗而增加继发耐药“四联疗法”作为一线治疗失败的“补救治疗”如何避免耐药治疗之前先作药敏试验甲硝唑耐药率≥40%克拉霉素耐药率≥15-20%改用对H.pylori有效的新抗生素及新治疗方案，如呋喃唑酮及喹诺酮类药物铋制剂在H.pylori耐药株中的作用中医中药在H.pylori感染治疗中的作用个体化治疗其他抗菌素：四环素、呋喃唑酮及喹诺酮类药物如何避免耐药防治失败策略总结避免H.pylori耐药菌株产生1.严格适应症2.治疗规范化3.联合用药4.药敏防治失败策略总结寻找探索根治H.pylori的新药新方法1.PPI三联+铋剂四联疗法为首选补救方案2.中医中药3.序贯疗法4.复合疗法：PPI+三种抗生素（不含铋剂）；高剂量二联5.个性化治疗幽门螺杆菌检测方法尿素呼吸试验C13或C14尿素呼吸试验的区别C13稳定性核素，无放射性，费用贵C14费用较低，释放射线，有放射性，不宜用于儿童诊断标准推荐非侵入性方法C13或C14尿素呼吸试验目前全球公认的“金标准”尿素呼吸试验检测原理正常人胃内没有尿素