第六章 外用制剂

第六章外用制剂第一节概述外用制剂大部份应用于皮肤表面，用于保护皮肤、治疗皮肤各部位疾病或治疗某些系统性疾病。我国古代应用于皮肤的制剂有粉、膏、酒、糊等。现代的外用制剂有散剂、洗剂、酊剂、搽剂、涂膜剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、透皮贴片和气雾剂等。一、皮肤的结构与生理保护感觉调节体温分泌和排泄保护机体内各种器官和组织免受外界环境中机械的、物理的、化学的和生物的有害因素的损害，又防止组织内的各种营养物质、电解质和水份的丧失皮肤含有许多神经感觉末梢，能感知冷、热、痛、触及压力等刺激通过扩张或收缩血管和分泌汗液来调节体温通过皮脂与汗排泄机体代谢产物角质层透明层颗粒层棘层基底层毛发汗孔皮脂腺毛根毛囊游离神经末梢竖毛肌环层小体汗管感觉神经汗腺脂肪皮下组织动脉静脉自主运动神经真皮表皮网状层真皮乳头触觉小体1、皮肤的构造皮肤结构主要分为：表皮、真皮、皮下脂肪组织和皮肤附属器由基层、棘层、粒层、透明层和角质层组成，无血管，不吸收。皮肤最外层的角质层是皮肤给药吸收的主要屏障。表皮中除角质层外，基底层、棘层、颗粒层和透明层合称为活性表皮。活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。可用来设计前体药物。真皮内含有电解质与大量的水份，参与机体内的各种物质代谢与免疫活动。真皮内丰富的神经末梢可感受外界的各种物理刺激，通过反射使机体产生相应的防御和调节血管、汗腺等功能，如通过扩张或收缩血管和分泌汗液来调节体温。真皮含有大量的毛细血管、淋巴管等，是药物吸收的主要部位。药物扩散到达真皮会很快地被吸收，进入体循环，起全身治疗作用。皮肤中的毛发，汗腺和皮脂腺称皮肤的附属器。它是极性药物、水溶性大的药物的主要吸收部位。2、透皮吸收的主要途径1)透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。2)通过皮肤附属器（毛囊、皮脂腺、汗腺）转运。少。重金属、磺胺类、皮质激素类、脂溶性维生素等可透过。3、影响透皮吸收的因素药物的理化性质基质的性质1.药物的溶解特性（脂溶性大的药物易于透过角质层）；2.分子量的大小（分子量小的易于透过）；3.药物的浓度（浓度高易透过）；4.药物在基质中的分散状态（分散度大，透过率高）；1.对药物的亲和力（小易于药物释放）2.pH（使药物呈分子形式易于透皮）3.对皮肤水和作用的影响（促进水和，利于透皮）二、皮肤病变与局部用药用药目的：1)在皮肤表面起保护作用：如避免紫外线照射及外界环境对皮肤的损害，防止水分蒸发。2)对角质层的作用：如治疗角化过度。3)作用于活性表皮与真皮：如治疗皮炎、湿疹、癣等。4)作用于皮肤附属器：如治疗痤疮、出汗。5)通过皮肤吸收进入体循环，产生全身治疗作用：如硝酸甘油软膏用于预防心绞痛。特点：皮肤用药可以直接作用于皮肤的病变部位，在皮肤或皮下组织有较高的血药浓度，而口服等给药系统在到达这些局部时药物浓度均较低。还可避免因吸收而产生的不良反应。近年来，利用皮肤给药而达到全身治疗作用的制剂日趋受到重视，出现了透皮治疗系统（Transdermaltherapeuticsystem,TTS).第二节软膏剂（Ointments)一、概述软膏剂(Ointments)是将药物加入适宜基质中，制成容易涂布于皮肤、黏膜或创面的半固体外用制剂。其中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。作用：主要用于局部对创伤或病变皮肤、粘膜起治疗和润滑、保护作用，也可用于药物透皮吸收进行全身治疗。分类：按分散系统分：溶液型、混悬型和乳剂型按基质的性质和特殊用途分：油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂质量要求：均匀、细腻、无皮肤刺激性、粘稠度适当、易涂布于皮肤或粘膜上；无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等（稳定）；无刺激性、过敏性等不良反应；大面积烧伤用应灭菌，眼用应无菌配制，符合成品质量要求。二、软膏剂的基质基质是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分，不仅是软膏剂的赋形剂和药物的载体，而且是制备优良软膏的关键，对软膏剂的质量和药效有重要影响，能够影响药物的透皮吸收。常用基质包括油脂性基质、乳剂型基质、亲水或水溶性基质。（一）油脂性基质性质：疏水性物质。选用原则：主要用于制备遇水不稳定的药物软膏剂，一般不单独使用，加入表面活性剂或制成乳剂型基质可克服其疏水性。油脂性基质包括烃类、动植物油脂、类脂及硅酮类物质。烃类凡士林（vaselin）：是液体和固体烃类组成的半固体混合物，熔距38～60℃，凝固点48～51℃之间。分黄白两种，化学性质稳定，无刺激性，能与多种药物配伍，具有适宜的粘度和涂展性，可单独作为软膏基质使用。石蜡（paraffin）与液状石蜡（liquidparaffin）：用于调节凡士林基质的稠度，也可调节其它类型基质的油相稠度，一般不可单独作基质。石蜡为固体饱和烃混合物，熔距50～65℃，液状石蜡为液体饱和烃混合物。类脂类类脂是高级脂肪酸与高级脂肪醇的化合物，物理性质与脂肪类似，但化学性质比较稳定，常与油脂性基质合用，增加油脂性基质的吸水性能。羊毛脂和蜂蜡较常用。油脂类：动植物脂肪由于主链不饱和而不稳定，易于氧化酸败，故已较少使用，使用时可考虑加入抗氧剂、防腐剂等，常用植物油与高熔点蜡类熔合成适当稠度的基质硅酮类：二甲基硅油(dinethicone)简称硅油或硅酮(silicones)，较理想的疏水性基质。由于对眼睛有一定刺激性，不宜用作眼膏基质。（二）乳剂型基质基本组成：油相、水相、乳化剂、附加剂（防腐剂、保湿剂）W/O型：油腻性较油脂性基质小，能吸收部分水分，水蒸发对皮肤有冷却作用（冷霜）；O/W型：无油腻性，易用水洗除，能与大量水混合，含水量高雪白（雪花膏）；基质中药物的释放和透过皮肤较其他基质快；但含水量多，贮存中易霉变，常需加防腐剂；水分易蒸发而使软膏变硬，故常需加甘油、丙二醇等作保湿剂，5%-20%组成（与乳剂相似）水相油相乳化剂•水、可溶于水的成分，•保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等）•防腐剂（尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨酸、羟苯酯类、氯甲酚、洗必泰、山梨酸）•油脂性基质、•硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、液状石蜡、凡士林（调节稠度）•半固体、固体物质。乳剂型基质种类肥皂类高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类多元醇酯类吐温与司盘类其它O/W型非离子型表面活性剂1.一价皂（O/W型）形成的基质易被酸、碱、钙等离子或电解质破坏。新生皂作为乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物，并不能与含钙、镁离子药物配伍，否则会生成不溶性皂类而破坏其乳化作用。例：三乙醇胺+硬脂酸三乙醇胺皂2.多价皂（W/O型）脂肪酸的钙、镁等高价金属盐。1.高级脂肪醇十六醇、十八醇（W/O型）常用于O/W型乳状基质中，起稳定与增稠的作用。2.月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）O/W型阴离子表面活性剂，与其它W/O型辅助乳化剂配合使用，调整HLB值，使达到油相所需的范围。使用时的pH应大于4和小于8，以pH6～7为宜。阳离子表面活性剂、电解质易降低乳化作用单与双硬脂酸甘油酯的混合物；常用单硬脂酸甘油酯，W/O型乳化剂，与一价皂等O/W型乳化剂合用，稳定和增加乳状基质的稠度；Tweens-20、60、80（O/W型）某些酚类、羧酸类药物能使乳剂破坏，能抑制防腐剂的作用Spans-40、60、80（W/O型）等通常与其它乳化剂或增稠剂合用，调整HLB值，使基质稳定。1.平平加O:单独应用本品不能制得稳定的乳状基质，常与其它乳化剂与辅助乳化剂配合使用。2.乳化剂OP:常与其它乳化剂合用，制备O/W型乳状基质。与含酚羟基的化合物络合，影响乳状基质的稳定。（三）水溶性基质性质：天然或合成水溶性高分子，溶解形成水凝胶。特点：吸水性强，无油腻性，易涂展，易洗除，释药较快，其中天然高分子易霉变，需加防腐剂，为防止水分蒸发可加保湿剂。选用原则：可用于多量渗出液的创面，不宜用于水不稳定药物，注意配伍禁忌。常用品种１）甘油明胶（glycerogelatinum）２）纤维素衍生物MC,CMC-Na等软膏通用处方：明胶30g(10%--30%),甘油25g(10%--30%)，药物10g水35g•高分子聚合物，•常用平均分子量300-6000，•由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合使用。•对皮肤保护、润湿作用较差。聚乙二醇类（PEG）卡波姆（carbomer）不同分子量的聚乙二醇为液体，半固体与固体，以适当比例混合，可制得稠度适宜的基质。平均分子量在700以下是液体，PEG1000和PEG1500是半固体，平均分子量在2000至6000是固体。•白色疏松粉末，引湿性强，•水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。•无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激。三、软膏剂的制备制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效制备方法及设备：溶液型或混悬型采用研和法（软膏刀和软膏板或乳钵及电动研体）或熔合法（三辊软膏机等研磨机），乳剂型采用乳化法（搅拌机或胶体磨或软膏机）。•熔合法：用于油脂性基质大量制备，尤其是熔点较高的组分组成的基质。基质加热熔化过滤加入药物搅匀（不溶于基质的药物须先研细）冷却（若不够细腻）用研磨机研匀。•研和法：用于油脂性半固体和液体组分组成的基质，不宜用于水溶性和乳剂型基质。适用于小量制备药物不溶于基质的软膏剂。药物+基值研磨成细腻糊状递加其余基质研匀（涂于手背无颗粒感）。•乳化法：油脂性和油溶性组分80℃熔化成油相细布过滤搅拌下逐加水相（水熔性成分溶于水中后加热至略高于油相温度）搅拌下加入药物及不溶组分搅拌降温。四、软膏剂的质量评定1.测定主药含量：适宜溶媒将药物溶解提取后测定，按药典或其它相关规定进行测定。2.检测物理性质：熔程（显微熔点仪）、稠度（插入度计）、物理外观（色泽均匀、细腻、无粗粒感）、酸碱度、混悬型软膏粒度不得大于180μm。3.刺激性：家兔皮肤或粘膜、人体皮肤。4.稳定性：达到一系列要求（性状、含量、卫生学、皮肤刺激等），加速试验方法，耐热耐寒试验。5.测定药物释放、穿透及吸收：体外试验法（离体皮肤法、凝胶扩散法、半透膜扩散法和微生物法），体内试验法（人体或动物皮肤涂药后测定体液与组织器官中药物含量）。6.装量限度量7.微生物限度：用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤的软膏，应无菌。五、包装及贮藏包装及贮藏：软膏管、盒、瓶等（锡、铝、蜡纸或塑料）应不与药物或基质发生理化作用。密封阴凉干燥保存，温度适宜，O/W不耐寒，W/O不耐热。