普罗布考的合成

··中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(6)404普罗布考(probucol，1)，化学名为4,4'-[(1-甲基亚乙基)双(硫代)]双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚]，由法国Sanofi-Aventis公司研发，1977年首次在美国上市，现仍广泛应用，临床主要用于治疗高胆固醇血症。本品可降低血浆低密度脂蛋白C(LDL-C)和高密度脂蛋白C(HDL-C)，对甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白C(VLDL)基本无影响，具有抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗衰老、防治血管成形术后再狭窄等功效[1,2]。另外1的单琥珀酸酯(AGI-1067)也具有优良的降血脂、抗炎和抗动脉粥样硬化作用[3]，作为选择性阻断动脉粥样硬化过程的新型口服药目前已进入Ⅲ期临床[4]。普罗布考的合成张春红1，何菱2，尹海滨3，郑虎2，黄文才1*(1.四川大学化工学院，四川成都610065；2.四川大学华西药学院，四川成都610041；3.广州市元通医药科技有限公司，广东广州510610)摘要：2,6-二叔丁基苯酚经二硫醚化和还原反应得到2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚，无需分离，直接以2,2-二甲氧基丙烷为缩酮化试剂，在对甲苯磺酸一水合物作用下制得降血脂药普罗布考，总收率约78％。关键词：普罗布考；降血脂药；2,2-二甲氧基丙烷；合成中图分类号：R972+.6文献标志码：A文章编号：1001-8255(2009)06-0404-02SynthesisofProbucolZHANGChun-hong1,HELing2,YINHai-bin3,ZHENGHu2,HUANGWen-cai1*(1.SchoolofChemicalEngineering,SichuanUniversity,Chengdu610065;2.WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041;3.GuangzhouYuantongPharmaceuticalTechnologyCo.,Ltd.,Guangzhou510610)ABSTRACT:Probucolwaspreparedfrom2,6-di-tert-butylphenolthroughdisulfidationandreductiontogive2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol,whichwithoutseparationunderwentketalizationwith2,2-dimethoxypropanein78%overallyield.KeyWords:probucol;antihyperlipidemicdrug;2,2-dimethoxypropane;synthesis收稿日期：2009-01-12基金项目：广东省教育部产学研结合项目(2007B090400016)作者简介：张春红(1985-)，女，硕士研究生，专业方向：药物合成。E-mail：[e-mail]通信联系人：黄文才(1975-)，男，博士，讲师，从事药物化学研究。Tel：[phone]E-mail：[e-mail]制备1比较成熟的路线是用2,6-二叔丁基苯酚(2)和一氯化硫反应生成双(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)二硫化物(3)，3用锌粉/盐酸还原得到2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚(4)[5]。4溶于甲醇，在浓盐酸催化下和丙酮进行缩酮化反应得1[6,7]，收率不高(文献：70％[6]；82％[7])，操作较繁琐。本研究中3的甲苯液不必分离，还原后分取含4的甲苯相，并改用2,2-二甲氧基丙烷为缩酮化试剂，以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，直接对4的进行缩酮化，操作简便，总收率为78％(文献昀高为71％[7])。实验部分双(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)二硫化物(3)2(206g，1.0mol)于室温溶于甲苯(200ml)中，搅拌下冷却至-5℃，加入碘(0.5g，2.0mmol)后滴加一氯化硫(42.6ml，0.53mol)，约0.5h内滴完。维持内温约0℃，搅拌至TLC显示反应完全（2.5h)。用20％碘化钾溶液洗涤(100ml×4，每次均在50℃油浴中搅拌15min以上)。分出有机层，得到的3中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(6)··405甲苯液直接用于下步反应。2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚(4)如上所得3甲苯液中加锌粉(150g，2.3mol)和叔丁醇(20ml)，搅拌下加热至回流，滴加浓盐酸(450ml)，约2h内滴完。冷却至室温后再加入锌粉(150g，2.3mol)，加热至回流后滴加浓盐酸(450ml)。搅拌反应，TLC显示反应完全(约3h)后冷却至室温，过滤，分取含4甲苯相直接用于下步反应。普罗布考(1)如上所得4甲苯液中加入2,2-二甲氧基丙烷(184ml，1.5mol)和对甲苯磺酸一水合物(20g，0.11mol)，室温搅拌至全溶后缓慢加热至60℃反应约3h，TLC显示反应完全后冷却至室温，依次用5％碳酸氢钠溶液(150ml)和饱和盐水(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除甲苯，剩余物用95％乙醇重结晶，得白色片状晶体1(200.8g，以2计收率78％)，mp121～124℃(文献[8]：124.5～128℃)，纯度99.3％(HPLC归一化法)。1HNMR(CDCl3)δ:1.42(s,42H,CH3),5.35(s,2H,OH),7.45(s,4H,Ar-H)。13CNMR(CDCl3)δ:30.3[C(CH3)3],30.5[C(CH3)2],34.3[C(CH3)3],59.2[C(CH3)2],122.3(ArC),134.1(ArC),136.0(ArC),154.9(ArC)。参考文献：[1]温建华,王文信,方树青,等.降血脂药——普罗布考[J].中国新药杂志,1998,7(1):41-47.[2]朱冰坡,范利.动脉粥样硬化的抗氧化治疗研究进展[J].中国老年学杂志,2005,25(4):478-480.[3]SundellCL,SomersPK,MengCQ,etal.AGI-1067:amultifunctionalphenolicantioxidant,lipidmodulator,anti-inflammatoryandantiatheroscleroticagent[J].JPharmacolExpTher,2003,305(3):1116-1123.[4]艾敏.动脉粥样硬化治疗药物——抗氧剂AGI-1067[J].药学进展,2006,30(2):95.[5]刘秀杰,沈建民,王松青.普罗布考合成路线图解[J].中国医药工业杂志,1994,25(5):234-235.[6]方树青,王文信,许树旭,等.普罗布考原料药的合成方法:中国,1228419[P].1999-09-15.[7]YokoyamaH,YamamotoT,InoueH.Methodsforproducing2,6-di-tert-butyl-mercaptophenoland4,4'-isopropylidenedi-thiobis[2,6-di-tert-butylphenol]:WO,2006082950[P].2006-08-10.[8]LaskovicsFM,BargeronKG.Processforpreparing2,6-di-tertiarybutyl-4-mercaptophenoland4,4'-isopropylidenedithio-bis-2,6-di-tertiarybutylphenol:US,5401883[P].1995-03-28.图11的合成路线