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口服液体制剂生产工艺过程风险评估文件编码：STP/ZL/FX/002/00口服液体制剂生产工艺过程风险评估1目的本风险评估的目的即为对口服液体制剂生产工艺过程可能影响到最终产品质量的风险因素进行确定、评估和控制，保证最终的产品质量，指导公司规避质量事故或药害事件的发生，科学规避风险，保护患者的切身利益，并通过风险评估确定验证活动的范围及深度。本风险评估涉及到的剂型包括糖浆剂、合剂（口服液）、酊剂等。2范围本评估包括口服液体制剂生产工艺过程所涉及的工艺设备、控制系统及生产工艺等。据此，验证总计划范围确定如下：2.1口服液体制剂生产所需的工艺设备（包括其相关控制系统），主要包括：配料罐、洗瓶机、洗瓶机、烘干机、灌装机、轧盖机、灯检机以及包装设备等。2.2口服液体制剂所涉及的生产工艺，包括配制、灌装、轧盖、灯检、外包装等。3质量风险管理流程图4风险评估小组的成立根据口服液体制剂生产工艺过程风险评估项目，我们成立了相应的风险评估小组，明确了各自责任与分工，具体分工如下表：表1口服液体制剂生产工艺过程风险评估小组成员及责任与分工表姓名部门小组职务责任与分工质量受权人小组长负责风险评估方案和风险评估报告的审核和批准，并提供技术支持；×××（负责人）生产部副组长指定人员起草风险评估方案及风险评估报告的编制，审核方案并组织实施；×××（负责人）质量部副组长日常质量风险管理的组织、协调、监督、管理工作，并对产品质量回顾、召回、供应商审计、过程控制等潜在的产品质量风险进行控制与管理。质量部组员负责风险评估方案和风险评估报告的审核，并负责组织控制措施的评审；×××（QA）质量部组员负责控制措施的评审管理；×××（QC）质量部组员负责产品取样、质量控制方面对产品的质量风险控制；×××（负责人）制剂车间组员负责参与起草风险评估方案起草及风险评估报告的编制，并实施控制措施；动力车间组员负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；动力车间组员负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；5风险评估采用方法本风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：5.1风险识别：识别可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。5.2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。5.3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性和可检测性从而确认风险的等级。5.3.1严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为4个等级，如下：表2严重程度的4分制严重程度（S）描述得分关键直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。直接影响GMP原则，危害生产厂区活动。4高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。3中尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。2低尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。15.3.2可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：表3可能性程度的4分制可能性（P）描述得分极高极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误4高偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误3中很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败2低发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败15.3.3可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：表4可检测性的4分制可检测性（D）描述得分极低不存在能够检测到错误的机制4低通过周期性手动控制可检测到错误3中通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误2高自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进人下一阶段工艺）15.3.4RPN(风险优先级数)计算及风险评定5.3.4.1风险优先级数（RPN）=严重性（S）×可能性(P)×可测定性(D)5.3.4.2失效模式与影响分析矩阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动RPN高此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其RPN降低至不大于8。RPN16或严重程度S=4中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。16≥RPN≥8低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。RPN≤76风险评估及风险控制6.1中药提取与浓缩风险评估及风险控制6.1.1中药提取与浓缩等生产工艺流程图NOYES中药饮片配料过滤浓缩精制D级洁净区提取溶剂浓缩收膏收挥发油冷库质量检查处理6.1.2中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对中药提取与浓缩工艺过程进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行评分，确定风险水平；在采取了相应的控制措施后，再次对其风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行重新评估后，改进后的RPN降低到了可接受水平，即通过全面的过程失效模式与影响分析后，对关键风险控制点进行了相应的控制，从而降低了整个过程的质量风险。具体结果见表6。表6中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能原因SPDRPN风险水平控制措施SPDRPN剩余风险等级验证活动1备料—中药饮片领用错误产品成分错误没有根据SOP要求操作4218高1、领料时严格核对生产指令，确保领用中药饮片无误。2、领料时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。4114可接受——2—领用中药饮片质量不符合要求产品失效没有按要求检查领用中药饮片质量4218高1、领用前确认中药饮片已经检验合格，有合格标识。2、不领用已过贮存期且未复验的中药饮片。3、确保称量时所用的用具已经清洁。4、不领用其他存在质量风险的中药饮片。4114可接受3—领用中药饮片数量与指令不符。产品成分比例错误没有根据SOP要求操作2228低1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按要求进行使用前的校准。2、领料称量时须专人进行复核，确保领用数量无误。2112可接受4称量—称量的中药饮片错误产品成分错误没有根据SOP要求操作4218高1、称量前再次核对生产指令，确保称量中药饮片无误。2、称量时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。4114可接受——5—错误的称重产品成分比例错误没有根据SOP要求操作42216高1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按要求进行使用前的校准。2、称量过程须经独立复核人按要求进行独立复核。4114可接受6中药饮片粉碎粗碎粉碎机选择不当粉碎后的碎料或粗粉不能满足提取工艺要求没有根据要求选用粉碎机2214低1、根据相关SOP操作。2、根据工艺要求选用粉碎机。2214可接受1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）。2、生产工艺验证。7粉碎机筛网选择不当粉碎后的物料粒度不符合工艺要求，影响提取效果1、粉碎机筛网选择不当；2、没有根据SOP要求操作。2214低1、根据相关SOP操作。2、根据工艺要求选用筛网。2214可接受表6中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前1）编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能原因SPDRPN风险水平控制措施SPDRPN剩余风险等级验证活动8中药饮片粉碎粗碎设备、器具清洁不到位混药、交叉污染没有根据SOP要求操作33218高1、对制定的设备清洁SOP进行验证，确保其可操作性。2、按相关SOP对设备、器具进行清洁。3216可接受1、生产工艺验证。2、清洁验证。9粉碎时进料速度等操作不当易致设备堵塞，烧毁电机没有根据SOP要求操作2214低1、按相关SOP要求进行操作。2、按工艺要求控制进料速度。2214可接受10提取煎煮溶剂加入量不准煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误1、计量器具（水表）失效。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、提取前确认计量器具（水表）已经校验，且在有效期内。2、专人对加溶剂过程进行复核。3、按相关SOP要求操作。2214可接受1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；2、计量器具校准；3、生产工艺验证。11蒸汽压力控制不当有效成分不能被有效提出1、蒸汽压力不够。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、蒸汽供应部门应确保蒸汽压力能满足提取要求。2、按工艺要求控制蒸汽压力。3、按相关SOP要求操作。2214可接受12煎煮时间控制不当有效成分不能被有效提出1、煎煮时间未从水开始沸腾时开始计算。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、煎煮时间从水开始沸腾时开始计算。2、按工艺要求控制煎煮时间。3、按相关SOP要求操作。2214可接受13煎煮次数与工艺不符产品成分比例错误没有根据SOP要求操作2112低严格按各品种工艺要求控制煎煮次数2112可接受14回流溶剂加入量不准回流液量存在偏差，产品成分比例错误1、溶剂浓度及加入量计算错误，或体积与重量换算错误。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、提取前确认计量器具（电子称等）已经校验，且在有效期内。2、专人对溶剂配制及投料进行复核。3、按相关SOP要求操作。2214可接受1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；2、计量器具校准；3、生产工艺验证。15回流温度不符合工艺要求有效成分不能被有效提出1、蒸汽压力不够。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、蒸汽供应部门应确保蒸汽压力能满足提取要求。2、按工艺要求控制回流温度。3、按相关SOP要求操作。2214可接受16回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不佳。1、蒸汽压力过大。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、按工艺要求控制蒸汽压力。2、按相关SOP要求操作。2214可接受17回流时间控制不当有效成分不能被有效提出1、回流时间未从溶剂开始沸腾时开始计算。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、回流时间从溶剂开始沸腾时开始计算。2、按工艺要求控制回流时间。3、按相关SOP要求操作。2214可接受表6中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前2）编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能原因SPDRPN风险水平控制措施SPDRPN剩余风险等级验证活动18提取回流回流次数与工艺不符产品成分比例错误没有根据SOP要求操作2112低严格按各品种工艺要求控制回流次数2112可接受同前19回流液量低于工艺要求产品成分比例错误1、跑料。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、加强生产工艺过程检查，杜绝跑料。2、按相关SOP要求操作。2214可接受20渗漉药粉粒度不符合工艺要求浸出效果差1、药粉过细，易堵塞，吸附性增强。2、药粉过粗，不易压紧，减小粉粒与溶剂的接触面。2214低1、按工艺要求控制药粉粒度。2、按相关SOP要求操作。2214可接受1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；2、计量器具校准；3、生产工艺验证。21溶剂加入量不准渗漉液量存在偏差，产品成分比例错误1、溶剂浓度及加入量计算错误，或体积与重量换算错误。2、没有根据SOP要求操作。2214低1、提取前确认计量器具（电子称等）已经校验，且在有效期内。2、专人对溶剂配制及投料进行复核。3、按相关SOP要求操作。2214可接受22饮片粗粉浸润不充分药粉在筒内膨胀，造成