Meta分析的统计过程

Meta分析的统计过程华西循证医学中心刘关键老师一、概述60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。76年G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为Meta-Analysis。80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析、二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用〝Meta分析〞这一名称。二、Meta分析的定义Meta-Analysisisasystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.Meta分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价。《Evidence-BasedMedicine》DavidSackett等，第247页的定义。Meta-Analysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewintoasinglenumericalestimate.Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计方法。《TheCochraneLibrary》第3页的定义。三、Meta分析的统计目的实例一抗高血压药物对老年心血管疾病的治疗性研究K个研究抗高血压药安慰剂OROR的95％CI死亡数治疗总数死亡数治疗总数下限上限ANBP31293402890.73650.44671.2144HNT2810134990.73330.40181.3382Kuramoto4449470.42220.11991.4866SHEP-PS33433141080.54040.27821.0499STOP848121528150.50330.37790.6703VS93825430.22340.08530.5850合计18917312741401选自Cochrance手册摘要和Cochrance图书馆实例二饮食对痛风的影响研究选自Cochrance协作系统评价员学习资料1.1版，2002年11月第ｉ个研究有饮食计划组无饮食计划组P值n1s1n2s211735.009.001824.008.00P0.0521543.0010.001637.007.00P0.0531840.002.301932.002.54P0.05合计50531X2X传统文献综述的特点在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类文献数量的多少得出结论。传统文献综述的主要问题传统文献评价的结果必然存在两个问题：一是多个研究的质量不相同二是各个研究的样本含量的大小（权重）不相等。因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。Meta分析的统计目的对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。Meta分析与系统评价（一）在系统评价（systematicreview）中，当数据资料适合使用Meta分析时，用Meta分析可以克服传统文献综述的两大问题，其分析结果的可靠性更高；当数据资料不适合做Meta分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重。Meta分析与系统评价（二）没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了Meta分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究。四、Meta分析的统计过程Meta分析的计算的主要步骤：1.计算每个研究的效应量及方差2.计算每个研究效应量的权重3.计算合并效应量4.异质性检验5.合并效应量的可信区间6.合并效应量的检验1.单个研究的统计量根据资料类型选择单个研究的统计量d1(1)分类变量可选择的统计量比值比，OR（oddsratio）相对危险度，RR（relativerisk）率差，RD（ratedifference）(2)数值变量可选择加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）为统计量。用于描述单个研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同。2.单个研究的方差根据资料类型选择单个研究的统计量d1的方差Var(d1)。单个研究统计量d1的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定。方差可用于可信区间和假设检验的计算。3.异质性检验与异质性分析按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之到同质。异质性检验异质性检验（testsforheterogeneity）又称同质性检验（testsforhomogeneity）。用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）。异质性检验的方法，目前，多用下式计算：iiiiiiiWdWdWddWQ222)()(Wi为每个研究的权重，第i个研究的权重Wi按下式计算：)(1iidVarW该检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方（）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（Chi-squaretest）。2若异质性检验检验结果为P0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（fixedeffectmodel）;若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型（randomeffectmodel）。I2及计算在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。其计算公式如下：%100)1(2QkQI式中的Q为异质性检验的卡方值，K为纳入Meta分析的研究个数。2I2的意义在Revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质性程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I2不大于70％，其异质性可以接受。异质性分析与处理的方法当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析（subgroupanalysis）、Breslow-Day法和回归近似法。亚组分析（subgroupanalysis）根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。4.多个实验效应的合并将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effectsize）或效应尺度（effectmagnitude）,即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。合并统计量的计算当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。合并统计量的两种统计模型固定效应模型（fixedeffectmodel）:若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。随机效应模型（randomeffectmodel）：若多个研究不具有同质性时，先对异质性原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。(1)分类变量（categorydichotomous）固定效应模型，指标RR、OR(1)standardoddsratio法(2)Mantel-Haenzel法(3)Peto法随机效应模型，指标RR、OR如：DerSimonian&Laird(D-L)法（2）数值变量（continuous）固定效应模型(1)WMD,加权均数差法（WeightedMeanDifference）(2)SMD,标准化均数差法（StandardizedMeanDifference）随机效应模型，D-L法资料类型合并统计量模型计算方法TypeofdataSummarystatisticModelMethod二分类变量（Dichotomous）OR(oddsratio)固定Peto法固定Mantel-Haenzel法随机D-L法RR(relativerisk)固定Mantel-Haenzel法随机D-L法RD(relativedifference)固定Mantel-Haenzel法随机D-L法数值变量（Continuous）WMD（WeightedMeanDifference）固定倒方差法(inversevariance)随机D-L法SMD（StandardisedMeanDifference）固定倒方差法随机D-L法个案资料（individual）OR(oddsratio)固定Peto法固定效应模型的计算iiiVEaPetoOR)(exp＝合并)/()/iiiiiiNdbNdaOR（＝合并)exp(iiiWInRRWRR＝合并iiiiiiiiiNnnNncNnaRD2121)（＝合并iiiWdWWMDorSMD关于随机效应模型（1）随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂，也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。关于随机效应模型（2）D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，该法不仅可用于分类变量，也适用于数值变量。D-L法主要是对权重W进行校正，即将各式中的Wi按下式进行计算：1)1(iiWdW)()1(2iii关于随机效应模型（3）D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。5.合并效应量的检验用假设检验（hypothesistest）的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：①u检验（Z检验）②卡方检验（Chi-squaretest）根据Z或（u）值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P≤0.05,多个研究的合并效应量有统计学意义；若P＞0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。6.合并效应量的可信区间可信区间（confidenceinterval,CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间），如：95％的CI,是指总体参数在该范围（区间）的可能性为95％。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95％的可信区间与为0.05的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95％可信区间及合并效应量的95％可信区间绘制的。OR与RR的可信区间若选择OR或RR为合并统计量时，其95％的可信区间与假设检验的关系如下：若其95％CI包含了1，等价于P＞0.05,即合并统计量无统计学意义。若其95％CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P＜0.05,即合并效应量有统计学意义。OR与RR的计算％的可信区间：合并95OR)(expInORSEOR合并％可信区间：合并95PetoOR)(96.1expInPetoORSEOR合并％可信区间：合并95