丸剂生产工艺验证方案

第1页共20页丸剂生产工艺验证方案批准书验证方案编号：实施验证部门：生产部制定人日期年月日审核人所在部门签字日期GMP管理办公室总工程师质监室质控室工程部固体制剂车间批准人日期年月日第2页共20页验证项目小组成员组长姓名所在部门职务/职称组员姓名所在部门职务/职称第3页共20页目录1引言1.1概述1.2验证目的1.3依据2验证项目2.1生产系统要素的评价2.2混合的验证2.3制软材的验证2.4制丸的验证2.5丸粒干燥的验证2.6铝塑包装的验证3验证结论、评价及建议4再验证周期5附表6验证报告第4页共20页1引言1.1概述逍遥丸是水丸混合、制丸、丸粒干燥、铝塑热合包装等操作过程是逍遥丸生产中影响药品质量的关键步骤，因此生产前必须进行验证，然后进行日常严密监测和控制。1.2验证目的：证明逍遥丸生产工艺规程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的逍遥丸成品。1.3依据药品生产质量管理规范（1998年修订）部颁标准逍遥丸生产工艺规程逍遥丸生产工艺流程图工艺流程图及质量控制点：第5页共20页（7）（8）（9）质量监控点1：检查领用的原辅料是否与生产指令相符，是否有检验合格证。质量监控点2：检查粉碎后药粉细度是否达到80目要求。质量监控点3：检查所有药粉是否混合均匀。质量监控点4：检查软材的水分。质量监控点5：检查所制好的药丸的重量及水分。质量监控点6：检查所制好的药丸必须全部通过5号筛，通过6号筛的粉碎干燥选丸温水外包内包拉平过筛制软材制粒总混配料（2）（1）（3）（4）（5）粉碎过80目筛铝塑包装30万级0控制区（6）（10））第6页共20页为95%。质量监控点7：检查干燥温度、时间，干燥后水分含量是否符合要求。质量监控点8：检查选丸后的药丸重量、外观是否符合要求。质量监控点9：检查铝塑包装的质量，热封是否紧密。质量控制点10：检查外包装的外观质量，残损或印有批号的说明书和小盒、大箱是否计数销毁；入库成品是否有产品合格证或寄库证。制剂操作过程及工艺条件生产过程:配料粉碎混合制丸干燥包装注：配料、粉碎、混合岗位在一般生产区，但按洁净区要求管理。制丸、干燥、铝塑包装岗位在30万级生产区。外包装岗位在一般生产区。设备验证内容HD-1000A多向运动混合机验证HD-1000A多向运动混合机清洁验证XXX制丸机验证XXX制丸机清洁验证微波隧道干燥机包装机验证微波隧道干燥机清洁验证空气净化系统验证水系统验证压缩空气过滤系统效果验证第7页共20页2、验证项目2.1生产系统要素的评价2.1.1目的：提供文字依据证明制剂生产工艺系统要素符合逍遥丸生产的必要条件，确保在此条件下生产出的逍遥丸符合法定的质量标准。2.1.2系统要素评价表（附表1）2.2总混的验证2.2.1验证目的：确认工艺规程中总混操作程序确保始终如一生产出符合质量标准的产品。2.2.2相关文件总混标准操作程序HD-1000A多向运动混合机标准操作程序HD-1000A多向运动混合机清洁标准操作程序逍遥丸中间产品质量标准中间产品取样标准操作程序逍遥丸中间产品检验规程2.2.3设计验证程序及判定标准控制室内温度18~26℃、湿度45-65%，混合机在装料70%的条件下进行逍遥丸原粉混合，每次混合量分别为300、400、500、600、700公斤，混合时间分别为10、15、20分钟。检测水分和颜色均匀度。2.2.4总混试验记录（附表2）2.3炼药的验证2.3.1验证目的：确认工艺规程中炼药操作程序能确保始终如一的生产出符合质量标准的产品。2.3.2相关文件炼药岗位标准操作程序槽形混合机标准操作程序槽形混合机清洗标准操作程序炼药机标准操作程序第8页共20页炼药机清洗标准操作程序槽形混合机验证槽形混合机清洁验证炼药机验证炼药机清洁验证逍遥丸中间产品质量标准中间产品取样标准操作程序逍遥丸中间产品检验规程2.3.3设计验证条件炼药室为控制区，温度20～26℃、湿度45-65%，在炼药机正常开机后，开机加逍遥丸混合粉及适量的水运行。检查软材手感、水分、时间。2.3.4炼药试验记录（附表3）2.4制丸的验证2.4.1验证目的：确认工艺规程中制丸操作能始终如一的生产出符合质量标准的产品。2.4.2相关文件制丸标准操作程序XXX制丸机标准操作程序XXX制丸机清洁标准操作程序筛分机标准操作程序筛分机清洁标准操作程序制丸机验证制丸机清洁验证逍遥丸成品质量标准成品取样标准操作程序逍遥丸成品检验规程2.4.3设计验证条件控制室内温度20~26℃、湿度45-65%，将适量的逍遥丸药坨投入制第9页共20页丸机中，按照标准操作程序开机运行，检查丸条条径、表面整齐圆滑。2.4.4制丸试验记录(附表4)2.5丸粒干燥的验证2.5.1验证目的：确认工艺规程中丸粒干燥操作程序能确保始终如一的生产出符合质量标准的产品。2.5.2相关文件丸剂干燥岗位标准操作程序微波隧道干燥机标准操作程序微波隧道干燥机清洁标准操作程序逍遥丸成品质量标准成品取样标准操作程序逍遥丸成品检验规程2.5.3设计验证条件控制室内温度20～26℃、湿度45-65%，在隧道干燥机温度设定为230、250℃15、30、60、90、120、150分钟取样一次，检察水分和溶散时限。2.5.4丸剂干燥试验记录（附表5）2.6铝塑包装的验证2.6.1验证目的：确认工艺规程中铝塑包装操作程序能确保始终如一的生产出符合质量标准的产品。2.6.2相关文件内包装标准操作程序铝塑包装机标准操作程序铝塑包装机清洁标准操作程序逍遥丸成品质量标准成品取样标准操作程序逍遥丸成品检验规程2.6.3设计验证条件第10页共20页控制室内温度20~26℃、湿度45-65%，在包装机温度设定为230℃每格15分钟取样一次，检察外观和密封性。2.6.4铝塑包装试验记录（附表6）3、验证报告、评价及建议（附表7）4、验证周期：一年一次5、附表（见下页）第11页共20页生产系统要素评价（附表1）检测人：复核人：日期：系统要求评价方法标准结果操作间清场在每批生产前遵照清场管理制度进行清场和检查操作间无前一批生产遗留物料和文件符合标准□不符合标准□生产环境在每批生产前遵照洁净区工艺卫生规程和洁净区环境卫生管理规程对混合、炼药、制丸、干燥等操作室进行生产环境的卫生管理检查工作，同时进行环境监测环境卫生温度：18—26oC相对湿度：30—45%符合30万级洁净空气要求符合标准□不符合标准□文件用于生产的文件包括批生产指令、批生产记录、中间产品化验单、成品化验单、清场记录、批监控记录、操作SOP文件完整符合标准□不符合标准□质量保证对中间产品、成品进行质量检测符合标准符合标准□不符合标准□人员查阅生产操作人员培训记录，确认已进行了基本技术培训、设备操作程序及清洁规程培训、进出洁净区更衣技术培训、安全生产管理制度、生产过程管理制度培训。各工序操作者均应受过相应培训、持健康证上岗。符合标准□不符合标准□第12页共20页总混验证试验资料记录（附表2）批号日期混合时间（min）10152030样品号1上上上上颜色均匀度水分样品号2中中中中颜色均匀度水分样品号3下下下下颜色均匀度水分%水分平均值标准规定结论检查人：复核人：日期：验证三批，每批混合10分钟、15分钟、20分钟、30分钟时，用活塞式取样器分别在进料口和放料口三点取样，取样点见下图:第13页共20页一次混合量验证试验数据批号日期混合时间min混合量（kg）300400500600700样品号1上上上上上颜色均匀度水分样品号2中中中中中颜色均匀度水分样品号3下下下下下颜色均匀度水分%水分平均值标准规定结论验证四批，分别为300、400、500、600、700公斤。每批混合10分、15分、20分时，用活塞式取样器分别在进料口和放料口三点取样，取样点见下图:第14页共20页炼药时间评价表（附表3）批号日期炼药时间（min）10152030样品号1上上上上颜色均匀度水分样品号2中中中中颜色均匀度水分样品号3下下下下颜色均匀度水分水分平均值标准规定结论检查人：复核人：日期：第15页共20页炼药软材手感、水分评价表批号日期混合时间min混合量（kg）5080100120150样品号1上上上上上软材手感水分样品号2中中中中中软材手感水分样品号3下下下下下软材手感水分水分平均值标准规定结论检查人：复核人：日期：第16页共20页制丸粒径、丸粒表面光滑圆整评价表（附表4）批号日期混合量Kg孔号123456样品号1上端上端上端上端上端上端表面光滑条径均匀样品号2中部中部中部中部中部中部表面光滑条径均匀样品号3下端下端下端下端下端下端表面光滑条径均匀相对比较总体比较标准规定结论检查人：复核人：日期：第17页共20页丸粒干燥试验记录（附表5）批号日期热封温度230、250oC工作时间15min30min水分容散时限重差工作时间60min90min水分溶散时限重差工作时间120min150min水分溶散时限重差标准规定结论检查人：复核人：日期：第18页共20页内包装验证试验记录（附表6）批号日期热封温度230oC工作时间15min30min45min60min外观密封性工作时间75min90min105min120min外观密封性工作时间135min150min165min180min外观密封性工作时间195min210min225min240min外观密封性工作时间255min270min285min300min外观密封性标准规定结论检查人：复核人：日期：第19页共20页6、验证报告逍遥丸工艺验证报告（附表7）编码验证日期参加验证人员：组长：成员：验证情况验证项目验证结果生产系统要素的评价总混炼药制丸丸粒干燥铝塑热合包装偏差处理：评价和建议：最终结论：起草人：年月日批准人意见：签字：年月日第20页共20页再验证周期确定及审批表产品名称：工艺再验证周期：再验证原因：GMP管理办公室：日期：年月日