浅谈中药丸剂的制备工艺

浅谈中药丸剂的制备工艺[摘要]对水丸、蜜丸、浓缩丸、滴丸等丸剂中的主要剂型，从工艺研究、质量控制等方面的现代研究作了概述,分析认为丸剂是中药制剂现代化的基础之一，具有广阔的发展前景。[关键词]丸剂;剂型;展望丸剂系指药材细粉或药材提取物加适量的粘合剂或其它辅料制成的球形或类球形制剂，是中药传统剂型之一，丸剂造型美观、载药量大,携带、服用方便,适应范围广、制备简便,不但适于大生产也可小量制备,在众多新剂型不断涌现发展的今天,仍然是临床常用的中药剂型之一，是中药原粉较理想的剂型。作为一个传统而独特的剂型,丸剂在现代剂型快速发展的今天,所占比例虽有下降趋势,但仍占有很大的比重[1]。至今许多著名而效果显著的经典方制剂多为丸剂,如六味地黄丸、杞菊地黄丸、知柏地黄丸、理中丸、逍遥丸等等,深受消费者欢迎,显示了它独特的魅力和深厚的生命力。丸剂其突出的优点是由于其所用独特的传统赋形剂(多用蜜或水蜜)和制备方法,使得其作用缓和持久,不良反应弱,十分有利于治疗慢性疾病和病后调理,这是化学药物和中药汤剂所无法比拟的。但也存在着一些较为突出的缺点,如溶散、崩解缓慢,影响药物溶出与吸收,特别是浓缩丸崩解需要时间过长,患者时有感到肠胃不适(不良事件);部分品种染菌严重(特别是蜜丸类),易霉变,卫生学不易达到要求;丸剂中多有全粉入药,而目前由于环境污染严重和农药的使用,造成了丸剂中重金属、农药等有害物质的残留较为普遍,从而严重影响了质量。传统的丸剂有水丸、蜜丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸,其中浓缩丸具有体积小,便于服用,符合中医用药特点,适应机械化生产,不需另加辅料等优点,一般认为它是一种较好的剂型。现代发展的丸剂新剂型主要有滴丸、微丸,这两类丸剂符合中药现代化的发展要求。丸剂的制备方法主要有:泛制法、塑制法、滴制法。泛制法用于水丸、水蜜丸、糊丸、浓缩丸、微丸等的制备;塑制法用于蜜丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸等的制备;滴制法用于滴丸、胶丸(软胶囊剂)的制备[2]。1．水丸水丸一般采用蒸馏水、离子交换水或冷开水作赋形剂,,自来水不可用;根据处方要求有的用酒、醋、药汁作赋形剂。水丸用泛制法制备,大量生产多用泛丸锅(即包衣锅),小量制备可用特制的竹匾手工操作。水丸大生产只能用泛制法,但工艺繁琐,周期长,占地面积大,崩解及卫生标准难控制等,而用机器塑制法制备则可克服上述缺点[3]。制备水丸需根据处方中的药物性质,如处方中富含粘性成分的药物较多时,可采用温水和坨;若处方中的药物粘性较差,加热水也不足以激发其粘性时,可适量加一些淀粉浆或糊精浆作为粘合剂,淀粉和糊精的用量以能改善药料粘性但不影响药丸溶散为宜,一般用10%的量,即可达到目的,药料的硬度一般应以成坨而不松散为宜[4]。对中药水泡丸剂型,陈斌等利用正交试验法对滋肾降糖灵制剂进行提取工艺、成丸工艺优选,结果表明:水提工艺的最佳选择是加水6倍,提取3次,每次提取1h,煎煮前用冷水浸泡0.5h;成丸工艺的最优水平是骨架材料为乙基纤维素,填充剂是山药和生地黄,干膏与填充剂比为1：1,崩解剂为微晶纤维素[5]。2．蜜丸蜜丸指将药物细粉以炼制过的蜂蜜为黏合剂制成的丸剂。分大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸。蜜丸用泛制法和塑制法制备,塑制法制备蜜丸,制丸块(和坨)是工艺关键,大量生产多用捏和机和药,机器制丸机制丸;小量制备在盆内和药,螺旋式出条机及轧丸机,或搓丸板等手工制备。用塑制法制蜜丸时炼蜜应趁热加入药粉中,混合均匀,但处方中含有树脂类、胶类以及具挥发性药物时应60℃左右加入。制备蜜丸可以通过调整用蜜量或用水量、炼蜜的程度及和坨时的蜜温和水温调整药材的粘性和硬度。制蜜丸时用蜜量一般是药粉的0.8～0.9倍[6]。何群等用正交试验法探讨了降脂丸制备工艺中蜜与药粉比例、炼蜜程度、和坨温度三因素对丸型成型质量的影响,结果表明,老蜜(d=1.42)在80℃左右和坨,药粉与蜜为11.56时,制出的小蜜丸最好[7]。肖何用正交实验法对六味地黄丸制剂的和坨工艺进行了改进研究,优选出最佳工艺条件,即每次加软材16kg,软材温度30℃,辅料50ml,和坨时间15min,上述因素对和坨的影响程度依次为软材量和坨时间辅料量软材温度,结果表明,新工艺成品率提高6.5%,减轻了劳动强度,并首次选用混合机制软材、炼胶机和坨的方法制备可泡服型小蜜丸[8]。蜜丸含菌量的控制是中成药生产中的一个难题。因为药材来自植物、动物、矿物,又经采制、加工、运输、贮存、炮制等多个环节才制成丸剂,因此污染微生物的机会很多。加上包装材料和存放环境的影响,成品中含菌数往往超过“药品卫生标准”的规定。在生产中要高度注意这一问题。以下是一些综合解决的办法:①水洗药材;②加热灭菌法(包括高压蒸汽原材料灭菌、高压蒸汽丸块灭菌、药坨干热保温灭菌、热蜜和坨灭菌);③射线灭菌法;④微波加热灭菌。此外还有流通蒸汽法、远红外加热法、药物灭菌法(如环氧乙烷、过氧乙酸)等灭菌方法。这些方法中,以热蜜和坨灭菌用得多些,其优点是灭菌效果好,设备、操作简单[9]。不过,对含挥发性成分的药物和对热敏感的药物不宜采用。用电热恒温真空干燥箱抽真空,然后注入乙醇蒸汽进行灭菌,对某些含易挥发性、对热不稳定性药物均较适用[10]。有报道认为蜜丸含菌主要来源于药材饮片,其含菌量随季节呈周期性变化。对药材饮片进行蒸汽灭菌、真空干燥,获得较好的灭菌效果[11]。因此,要根据不同的处方组成、药物性质,区别采用不同方法灭菌,使灭菌问题得到满意的解决。3．浓缩丸浓缩丸又称药膏丸、浸膏丸,是丸剂中一种较好的剂型。浓缩丸按赋形剂可分为水丸型浓缩丸和蜜丸型浓缩丸。浓缩丸用泛制法和塑制法制备。制备浓缩丸时,浸膏的粘性是影响药坨性质的主要因素。若为半浸膏的浓缩丸,当药粉粘性不强时,可用温热的浸膏和坨;药粉及浸膏粘性均较强或全浸膏粉制丸时,则可以考虑适量加入药用淀粉,以减小粘性,甚至可以用一定浓度的乙醇和坨,也可考虑将药料在制备浸膏过程中加乙醇沉淀,除去部分具有粘性的杂质[12]。香砂六君丸传统剂型为水丸,为减少该药服药量,加快该药的释放速率,有报道将其改为浓缩丸并采用L4(23)正交试验表对其提取工艺进行正交试验,结果表明加水量8倍、7倍,提取时间1h时最佳;4．滴丸滴丸是用滴制法制成的丸剂。系指固体或液体药物与基质混匀加热熔化后,滴入不相混溶的冷却液中,收缩冷凝成丸的一种速效剂型。滴制法制丸早在1956年有用聚乙二醇4000为基质,用植物油为冷却剂制备苯巴比妥纳滴丸的报道,并开展了生物有效性研究,表明该滴丸有效剂量小,起效快等优点[13]。中药滴丸剂主要有两类,一是将油性成分分散在基质中,滴制法制备,如芸香油滴丸;另一类是将不溶于水,溶出速度慢,吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸;以聚乙二醇4000、硬脂酸、石蜡为基质,将雷公藤乙酸乙酯提取物制备为肠溶滴丸,可减少胃肠道刺激[14]。耳用滴丸是20世纪90年代发展的新剂型,它与液体滴耳剂相比有局部浓度高、速效、便于携带、作用持久等特点,乔艳等用聚乙二醇6000为载体,制备复方黄芩耳用滴丸[15]；孙昕等将麝香草脑及丁香油辅以高分子固体载体制成复方麝香草脑滴丸治疗霉菌性中耳炎效果很好[16]。对滴丸的影响因素较多,如配方、滴制温度及速度、滴管口径、冷却液的黏度、比重及温度均可影响滴丸的圆整、硬度、溶散时间、丸重差异等。此外,中药滴丸往往不是单一成分,难以从理论上推出适当的工艺条件,因此在工艺研究中多借助正交试验、均匀设计等方法优选最佳工艺。比如林亚平等用均匀设计法优选了咽立爽滴丸[17]。工艺优劣的判断指标常用丸重、丸重变异系数、溶散时限、外观质量等,其中对外观质量判断尚无统一标准,因人而异。总之,滴丸载药量小,中药制备要求精细,因而成分明确,质量易于控制,如复方丹参滴丸目前已正式进入美国FDA审批程序,有望进入国际市场。5.丸剂的质量检查丸剂质量检查的项目包括外观检查、水分、重量差异、溶散时限、装量差异检查。在丸剂的生产质检中发现有些丸剂崩解度过长而不合格,王述周探讨了中药丸剂溶散时限的影响因素,结果表明,牛皮癣丸、芪龙风湿丸、四白丸、鼻咽丸、清荨丸及当归饮子丸6种丸剂不同干燥温度时的崩解度皆不同,含有动物蛋白类丸剂生产过程中干燥温度以≤70℃为宜,其它丸剂以70～80℃为宜,含芳香性成分丸剂以60℃为宜[18]。近年来,关于丸剂溶出度、崩解度及稳定性的研究日益增多,有效成分的含量测定研究运用了较多的现代分析技术,进展较快。6.丸剂的剂型改革目前丸剂改制的途径及类型目前,国内通常把传统的丸剂改为下列剂型:①浸膏片剂,如牛黄解毒丸改成牛黄解毒片;②滴丸剂,如将苏合香丸改为苏冰滴丸;③气雾剂,将速效救心丸由滴丸改为气雾吸入剂,更充分地发挥其疗效,适合其临床需要;④注射剂,如安宫牛黄丸改为“清开灵”注射液;⑤口服液,如六味地黄丸改为六味地黄口服液;⑥先将药物制成微丸,然后制成胶囊剂[19]。总之,丸剂的剂改主要通过:①改进剂型,保持原给药途径。即针对丸剂崩解困难,溶出、释药、显效慢的特点,以原方为准,将丸剂改为冲剂、片剂、胶囊剂、滴丸等,以方便临床应用。②改进剂型,变换给药途径。为克服丸剂释药、起效慢的特点,将其改为注射剂、气雾剂、栓剂等,使其更好地发挥药效,应用于急症抢救或满足局部用药的要求。③优选古方,改进疗效,开发新的丸剂。即对疗效较好的古方进行深入研究,优先组方,采用新技术、新工艺开发新丸剂。以上措施可以在一定程度上解决丸剂崩解度问题,并在保持其特点的前提下降低了成本,扩大了给药途径,保证了药品质量,满足了中医急症用药的要求,并大大减少了染菌问题[20]。7.展望完善丸剂质量标准,提高药物质量。今后应在现有基础上采用一些新的分析方法对中药丸剂进行定性鉴别和含量测定,确保丸剂的有效性和安全性,还应对丸剂从原料、辅料、半成品、成品到包装都建立必要的质量标准。此外,要加强中药丸剂的毒理学研究和临床实验,尽量克服动物毒性实验和Ⅲ期临床观察中造成的对药物安全性影响的因素。完善丸剂的质量标准,必须开展其稳定性方面的研究,中药丸剂和其他药物一样也存在有效期,今后要多采用化学动力学方法,借鉴合成药品及中药其他剂型应用此法的经验,结合其配伍特点,选择指标,确定丸剂的有效期[21]。突出丸剂特点,开发新产品。传统丸剂因辅料、制备工艺的特殊性,释药多缓慢持久,适于慢性病的调治,今后应充分发挥其特点,开发新品种以适应临床需要[22]。综上所述,中药丸剂的发展,要坚持中医药理论为指导,以安全有效为核心,以“缓治”为特点,以提高疗效、方便临床应用为宗旨,大力进行剂型改革,积极采用科研新成果,实现丸剂生产和工艺的现代化,提高丸剂的质量。参考文献［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录5.［2］张兆旺.中药药剂学［M］.北京：中国中医药出版社，2007：317-322.[3]陈子玲，王琰.浅谈医院制备水丸的优与劣［J］.社区医学杂志，2012，10（12）:82-83.［4］张付轩，周振锋，崔小战.泛制水丸的体会［J］.中国中医药现代远程教育，2011，9（4）：73-74.[5]陈斌,温文清.中药水泡丸的工艺初选[J].中药材,1997,20(5):253.[6]王地,张瑞新,郑跃全.全自动制丸机制备丸剂工艺探讨[J].基层中药杂志,1997,11(3):20.[7]何群,汤南滨,罗杰英,等.正交试验法优选降脂丸的最佳工艺条件[J].中成药,1996,18(8):4.[8]肖何.六味地黄丸和坨工艺改进研究[J].中成药,1999,21(10):543.[9]朱长福,同利琪,张玉兰,等.蜜丸染菌途径及饮片灭菌方法探讨[J].中药材,1998,21(7):369.[10]袁灵,赵江红,张向东.中药丸剂乙醇蒸气灭菌法的研究[J].河南中医药学刊,1996,11(5):12.[11］邱小红.炼蜜在蜜丸制备中的质量控制［J］.北京中医，2006，25（3）：167-170.[12]高顺国,阳国平.正交试验法探讨香砂六君浓缩丸的提取工艺[J].