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FDAFDA的的APIAPI检查检查RobertC.Horan,PhDRobertC.Horan,PhDFDAFDA纽约区药品检查官纽约区药品检查官质量体系观察质量体系观察FDAFDA有关产品质量审查的有关产品质量审查的483483观测表包括：观测表包括：无产品质量回顾的标准操作规程（无产品质量回顾的标准操作规程（SOPSOP））没有产品质量回顾没有产品质量回顾到：回顾不彻底，不充分的调查，无纠正到：回顾不彻底，不充分的调查，无纠正措施或其它结论措施或其它结论质量体系观察质量体系观察关于年度产品的回顾：关于年度产品的回顾：报告未标明回顾期内的特殊批次，并未评估所含报告未标明回顾期内的特殊批次，并未评估所含批次的特殊数据批次的特殊数据我们发现，我们发现，20002000年以来的年度报告包括一些关于年以来的年度报告包括一些关于检测结果超标和纠正措施的结论，却没有提供具检测结果超标和纠正措施的结论，却没有提供具体的信息，如生产批次号、相关事件、具体数体的信息，如生产批次号、相关事件、具体数据、结论以及所采取的任何具体的纠正措施。据、结论以及所采取的任何具体的纠正措施。质量体系观察质量体系观察例子：例子：““200X200X年主要不合格项是年主要不合格项是xxxxxx含量含量超出了规定的范围。我们采取了相超出了规定的范围。我们采取了相应措施加强对生产工艺、员工培训应措施加强对生产工艺、员工培训以及增强员工质量意识方面的控以及增强员工质量意识方面的控制制””。。质量体系观察质量体系观察很多企业的书写的标准操作规程（很多企业的书写的标准操作规程（SOPsSOPs）未定期检查）未定期检查并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合cGMPscGMPs。一些。一些SOPsSOPs甚至是甚至是19941994年的批准日期。有诸多年的批准日期。有诸多此类例子，例如：此类例子，例如：aa））********************，第一修订版，，第一修订版，19941994年年11月月1010日批准日批准bb））XXXXXXXXXXXXXXXXXX，第一修订版，，第一修订版，19981998年年33月月2323日批准日批准甚至，审查甚至，审查SOPXXSOPXX发现其描述的是在两年前就已停用发现其描述的是在两年前就已停用的设备，附件的设备，附件““CC””和和““DD””不再用于文件记录并已被其他不再用于文件记录并已被其他未在未在SOPSOP中说明的表单所代替。中说明的表单所代替。质量体系观察质量体系观察以下内容选自某警告信：以下内容选自某警告信：““没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系偏差的原因的改正和预防措施质量体系偏差的原因的改正和预防措施（（CAPACAPA）规程。）规程。特别是，企业接到有关未遵循特别是，企业接到有关未遵循SOPSOP＃的投诉＃的投诉是因为调查不够充分以及是因为调查不够充分以及CAPACAPA程序没有充程序没有充分实施。分实施。质量体系观察质量体系观察反映批生产记录主文件中变化的改变反映批生产记录主文件中变化的改变控制表不能明确说明其变化控制表不能明确说明其变化没有说明改变重要性的和是否需要再没有说明改变重要性的和是否需要再验证的书面评估等等验证的书面评估等等质量体系观察质量体系观察软件变化控制报告中多处文本更正是以软件变化控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文涂改液更正的方式进行而非以划去原文内容并对更正内容的签名（印章）的方内容并对更正内容的签名（印章）的方式进行。并且，对此修改没有任何书面式进行。并且，对此修改没有任何书面解释。解释。质量体系观察质量体系观察没有对生产和质量控制人员用于文没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制件签署的印章进行控制质量体系观察质量体系观察API***API***的工艺验证报告对两种特定杂质的工艺验证报告对两种特定杂质““eimpeimp””andand““fimpfimp””没有提出可接受的降低没有提出可接受的降低标准。批记录审查（标准。批记录审查（2020个连续的批次）个连续的批次）发现验证后的批次中这两种典型杂质含量发现验证后的批次中这两种典型杂质含量比验证批次高出许多。大量批次显示比验证批次高出许多。大量批次显示““eimpeimp””值是验证批次的两倍并已经达到值是验证批次的两倍并已经达到上限上限（（1.0%)1.0%)。。质量体系观察质量体系观察SOPSOP““车间车间QAQA检查员检查员””一天两次的设备读取一天两次的设备读取记录与批记录中的数据对比。在几次对比同记录与批记录中的数据对比。在几次对比同期的检查员日志和相应的批记录后，我们发期的检查员日志和相应的批记录后，我们发现两者之间有许多偏差。现两者之间有许多偏差。质量体系观察质量体系观察并且，某天，并且，某天，QAQA审查员对某一批次的关键反应步审查员对某一批次的关键反应步骤的温度记录是骤的温度记录是00℃℃时，批记录却显示，尽管整个时，批记录却显示，尽管整个步骤持续了步骤持续了55个小时，温度却从没达到个小时，温度却从没达到00℃℃。事实。事实上，临界温度范围为上，临界温度范围为1212--2020℃℃，并且在检查此批邻，并且在检查此批邻近几天的近几天的2525批的批记录时发现：批的批记录时发现：11）有温度超过昀高限度）有温度超过昀高限度22）批记录中均没有）批记录中均没有00℃℃的记录的记录下文引自警告信下文引自警告信有关确认和记录生产中的问题的企业规程有关确认和记录生产中的问题的企业规程存在缺陷。例如，由年初至今，记录在案存在缺陷。例如，由年初至今，记录在案的总计的总计235235个个““微小微小””偏差，但其中仅有一偏差，但其中仅有一个作为偏差调查被详细记录。没有充分调个作为偏差调查被详细记录。没有充分调查和记录的微小偏差包括：查和记录的微小偏差包括：质量体系观察质量体系观察11））某某APIAPI某生产批次昀后没有得到晶体成某生产批次昀后没有得到晶体成品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。未经验证的方法备用来强制结晶。此批次未经验证的方法备用来强制结晶。此批次随后被分为三部分，并且与其它三个生产随后被分为三部分，并且与其它三个生产批结合，昀后形成批结合，昀后形成^^^^^^APIAPI，，******批，批，******和和******。这被列为微小偏差，而且企。这被列为微小偏差，而且企业对此没有进行全面调查。业对此没有进行全面调查。续续2)2)某某APIAPI某生产批次的产率仅为某生产批次的产率仅为57%57%，大，大约低于平均水平约低于平均水平30%30%左右。原因归罪左右。原因归罪于计算机系统导致过高的初始工艺温于计算机系统导致过高的初始工艺温度。对此企业没有提供进一步的信息或度。对此企业没有提供进一步的信息或论证。这也被列为微小偏差，并未进行论证。这也被列为微小偏差，并未进行充分调查。充分调查。质量体系观察质量体系观察审查某审查某APIAPI的一些效价超标时发现此的一些效价超标时发现此““oosoos””是是由于某生产设备的温度传感器发生故障所导由于某生产设备的温度传感器发生故障所导致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器校正频率在内的改正措施。但校正频率在内的改正措施。但SOPsSOPs的检查表的检查表明，这些措施并没有得到实施，企业也没有再明，这些措施并没有得到实施，企业也没有再采取其它的改正措施。采取其它的改正措施。质量体系观察质量体系观察纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。例如，由于缺纯化水体系质量验证报告中。例如，由于缺少临床关键的有机体少临床关键的有机体((病原体病原体),),测量结果为测量结果为““不满意不满意””.3.3个月前取样点个月前取样点YYYY的可见粒子数的可见粒子数超标准超标准1010倍。此数据记录在质量管理组签署倍。此数据记录在质量管理组签署的昀后的报告中。的昀后的报告中。质量体系观察质量体系观察员工培训的书面规程（员工培训的书面规程（SOPXXSOPXX--YY）并没涉及针）并没涉及针对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记录。录。检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业会对员工进行了再培训。会对员工进行了再培训。SOPXXSOPXX--YY并没有说明并没有说明人员再培训情况，也没有再培训的相关记录人员再培训情况，也没有再培训的相关记录没有任何单个人员的培训记录。没有任何单个人员的培训记录。实验室观察实验室观察使用使用PHPH值值4.04.0，，7.07.0和和9.09.0的缓冲液对某的缓冲液对某pHpH计进行校对，然而，此计进行校对，然而，此pHpH计却被用计却被用于测量于测量pHpH目标值约为目标值约为1212的某物质。的某物质。用于测试某物质的某天平在某范围之内用于测试某物质的某天平在某范围之内进行校对，然而，依照该测试方法称重进行校对，然而，依照该测试方法称重的样本低于校准临界值。的样本低于校准临界值。实验室观察实验室观察XX@XX@--NaNa的远红外鉴别测试将的远红外鉴别测试将USPUSPXX@XX@光谱同与光谱同与XX@XX@--NaNa光谱相比较。光谱相比较。这些光谱并不等同，事实上它们之间这些光谱并不等同，事实上它们之间差异很大。差异很大。某某APIAPI的某些批次的红外鉴别测试并没的某些批次的红外鉴别测试并没有实际进行。分析员只是简单的采用有实际进行。分析员只是简单的采用了先前的光谱而每次改变批号。了先前的光谱而每次改变批号。实验室观察实验室观察在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测试的质量控制测试数据的电子或书面体系方试的质量控制测试数据的电子或书面体系方面，我们有如下观察：面，我们有如下观察：a)a)如果数据可以改变，如果数据可以改变，实验室计算机管理系统实验室计算机管理系统(LIMS,(LIMS,LaboratoryLaboratoryInformationManagementSystem)InformationManagementSystem)是不安全是不安全的。检查中要求企业修改数据。的。检查中要求企业修改数据。结果，企业的结果，企业的分析人员能够自由的对之前录入的、包括样品分析人员能够自由的对之前录入的、包括样品总量、净重量在内的数据进行修改，从而得出总量、净重量在内的数据进行修改，从而得出不同的分析结果。不同的分析结果。实验室观察实验室观察b)b)企业没有采用诸如预先编号的表单体企业没有采用诸如预先编号的表单体系，这种表单由负责质量监督的人员系，这种表单由负责质量监督的人员签发，以保证记录测试结果的分散表签发，以保证记录测试结果的分散表单具有真实完整性。单具有真实完整性。实验室观察实验室观察检查检查QCQC和微生物实验室发现分析员采用散在和微生物实验室发现分析员采用散在表单记录原始数据，他们有大量的空白表单表单记录原始数据，他们有大量的空白表单可用。可用。在微生物实验室，对于产品的名称是如何印在微生物实验室，对于产品的名称是如何印在数据的页面上的这个问题，分析员拿出印在数据的页面上的这个问题，分析