移植免疫-医学免疫学-课件3

医学免疫学移植免疫一、概述1.Transplantation2.类型自体移植同种同基因移植同种异体移植异种移植Back医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学3.移植排斥——免疫应答自体移植norejection同种同基因移植同种异体移植rejection异种移植*动物品系*近交系医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学宿主抗移植物反应（HVGR）移植物抗宿主反应（GVHR）供者donor受者recipient医学免疫学二、同种异体移植排斥的靶抗原移植排斥本质为免疫排斥——免疫应答是受者T细胞介导的、针对同种异型抗原的应答。针对经典抗原的免疫应答的特征有：抗原特异性免疫记忆性区分“自己”和“异己”医学免疫学1.主要组织相容性抗原——MHC分子移植抗原排斥：快、强烈“血缘”关系——单元型遗传医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学2.次要组织相容性抗原（mHS）男性H-Y抗原常染色体编码的mH抗原，HA-1，HA-5反应弱医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室•其他参与排斥反应发生的抗原人类ABO血型抗原组织特异性抗原：如血管内皮抗原、皮肤抗原医学免疫学医学免疫学三、同种异体移植排斥反应的机制主要由T介导→同种异型抗原（MHC分子）识别•本质为免疫应答CD8+TMHC-ICD4+TMHC-IIAPC医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学*正常免疫应答（识别）肽TCRMHC此时MHC作为抗原提呈分子医学免疫学1.直接识别（directrecognition）受者T直接识别移植物（供者APC）表面的MHC分子此时MHC本身作为（移植）抗原分子移植物X·MHC供者T受者TCR主要激活Tc特点：反应速度快、强度大为早期急性排斥的重要机制医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学2.间接识别（indirectrecognition）受者T识别由受者APC加工、MHC提呈的供者的MHC分子（抗原）APC“MHC”·MHC受者T受者TCR特点：激活CD4Th反应发生较晚医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学四、同种异体排斥反应的类别及机制•超急排斥几分钟-几小时内发生机制：预存Ab→补体→凝血、出血（血管内凝血）医学免疫学•急性排斥数天~1个月内发生机制：Th1、Tc（迟发型超敏反应）→急性间质炎激活的M，NK参与组织损伤AgAb→补体→血管炎兼有Th1Ag致敏TTcPerforinFasLTNF靶细胞Th1IL-2、IFN-γ单个核细胞活化组织损伤医学免疫学•慢性排斥数周-数年（急性排斥转化）机制：Th1、Mφ→炎症非免疫学机制：缺血，神经，血管损伤及感染医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学五、骨髓移植•实为多能干细胞移植，易发生GVHR，往往伴免疫缺陷病医学免疫学六、异种移植易产生超急排斥反应存在问题：“人畜共患病”（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）解决（前景）：器官克隆、多能干细胞定向分化培养种间补体调节蛋白DAF失效引发超急性排斥：血管内皮细胞裂解，同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子和E-选择素激活，造成大量血小板聚积和血栓形成。医学免疫学七、同种异体排斥反应的防治(一)供者的选择1.血型2.检测预存HLA抗体3.HLA配型医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室4.混合淋巴细胞反应（MLR）医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室公认规律：（1）供者与受者HLA-A和B相配位点愈多，移植存活率愈高（4个中的4个或3个）。HLA-C不必相配。（2）HLA-DR匹配十分重要，因HLA-DR与DQ常连锁不平衡，如果DR匹配，DQ则能相配。通常不作HLA-DP定型（DP在排斥中的作用尚不清楚）。（3）受者HLA-DR类型对移植物存活影响较大，原因是：HLA-DR是免疫应答基因，此基因编码分子在诱导T细胞应答中很重要。（4）欧洲人HLA匹配程度预测较美国高，因欧洲人近交程度高。(二)移植物和受者的预处理1.移植物预处理预先清除骨髓移植物中的T细胞2.受者预处理置换血浆脾切除免疫抑制疗法医学免疫学(三)免疫抑制疗法1.免疫抑制药物2.清除预存抗体3.其他免疫抑制方法:脾切除，照射医学免疫学医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室免疫抑制抗CD3抗体最常用的抗体（移植中）机制是：通过活化补体抑制T细胞（CDC破坏T细胞）通过与T细胞结合使其易被吞噬细胞吞噬.抗CD25（IL-2R的a链）抗体其作用机制为阻断IL-2与其受体结合，正在开发研制中。医学免疫学(四)移植后的免疫监测•淋巴细胞百分比和功能•免疫分子水平医学免疫学器官移植相关的免疫学问题(一)诱导同种移植耐受：最理想的方法•封闭同种反应性TCR：给受者输入大剂量的根据供者MHC分子多态性区顺序合成的多肽或供者可溶性MHC分子，以诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受。•阻断共刺激信号：给受者输入大量的可溶性CTLA-4以阻断移植物细胞的B7家族与受者T细胞CD28分子相互作用，诱导T细胞无能。阻断CD40—CD40L，CD2—LFA-3等辅助刺激信息的传递，诱导T细胞无能（正在试验中）。医学免疫学•供者特异性输血•过继输注Treg•过继输注或诱导未成熟DC•定向调控Th•阻断效应细胞向移植物局部浸润(二)排斥反应的特殊情况免疫豁免区(三)异种移植的实验研究易产生超急排斥反应：人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然抗体。存在问题：“人畜共患病”（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）解决（前景）：器官克隆、多能干细胞定向分化培养医学免疫学(四)造血干细胞移植血液系统肿瘤治疗•实为多能干细胞移植，易发生GVHR，要严格HLA配型医学免疫学