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钙拮抗剂在高血压治疗地位的再评价——联合治疗及其药物选择治疗高血压首先必须降压达标高血压的危害冠心病发生率/1000PersonYearsAnnInternMed.1961;55:33-50.高血压增加致残率和致死率(Framingham研究)020406080100120140MenWomen正常血压高血压女性男性2mmHg的血压下降可使心血管危险降低超过40%•61个前瞻性、观察性研究的荟萃分析•一百万患者•12.7million患者年LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903–1913.平均收缩压下降2mmHg卒中死亡风险下降10%IHD死亡风险下降7%PaoloVerdecchia,etal.Hypertension2005;46;386-392降压药物预防脑卒中事件随机组间收缩压的差值（mmHg）CAPPPPEACEPROGRESSPROGRESSComCAMELOTEUROPAHOPEANBP2STOP2/ACE-IALLHAT/ACE-IIDNT2CAMELOTSyst-ChinaSYST-EURSTONEPREVENTCONVINCEMIDASINSIGHTNORDILSTOP2/CCBALLHAT/CCBINVESTNORDILSHELL.2.4.6.811.21.42.01.8-5051015-5051015ELISA卒中事件ORACEICCBPART-2LIKPDS39SCATNICOLEACTIONNICSVHAS不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903-1913.40-49years50-59years60-69years70-79years80-89years收缩压Ageatrisk:IHDMortality(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)2561286432168421120140160180UsualSBP(mmHg)舒张压IHDMortality(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)2561286432168421708090100110UsualDBP(mmHg)Ageatrisk:40-49years50-59years60-69years70-79years80-89years•对普通高血压患者，均应严格控制：SBP140mmHg和DBP90mmHg•对糖尿病和肾病患者SBP130mmHg和DBP80mmHg•对老年人SBP150mmHg和DBP90mmHg•仍强调严格控制血压降压治疗的目标（中国高血压指南2005年修订版）钙拮抗剂的临床意义与地位钙拮抗剂特有的全面作用血管平滑肌的刺激与收缩机理血管平滑肌血管平滑肌收缩细胞内信息传导途径钙拮抗剂的分类•第一代:传统型(多次给药)维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,非洛地平•第二代:新型释放剂型(一天一次/二次)维拉帕米SR,地尔硫卓CD,硝苯地平XL/GITS,非洛地平ER•第三代:长效型1.长血浆半衰期:氨氯地平2.长受体半衰期:拉西地平等GrossmanEetalProgressinCardiovascularDiseases2004;47:34-57钙拮抗剂治疗高血压的优势老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用2007ESH-ESC：钙拮抗剂增添优先适应证优先适应证ESH/ESC指南2003年2007年老年单纯收缩期高血压心绞痛颈动脉粥样硬化妊娠妇女左室肥厚黑人高血压冠状动脉粥样硬化GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.与其他类降压药相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物绝对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征、糖耐量异常、妊娠β受体阻滞剂哮喘房室传导阻滞（2或3度）外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者钙拮抗剂（二氢吡啶类）快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）房室传导阻滞（2或3度）心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄利尿剂（抗醛固酮剂）肾功能衰竭、高钾血症GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.•降压达标的必然选择降压药物的联合治疗Wolf-Maieretal.Hypertension2004;43:10–17*TreatedforhypertensionBPgoalis140/90mmHg73917970817294020406080100BPgoalachievedBPgoalnotachievedPatients(%)EnglandSwedenGermanySpainItalyChina中国居民营养与健康现状.卫生部、科技部、统计局,2004年10月12日USA约70%患者*降压未达标TargetBP(mmHg)Numberofantihypertensiveagents1Trial234AASKMAP92UKPDSDBP85ABCDDBP75MDRDMAP92HOTDBP80IDNTSBP135/DBP85ALLHATSBP140/DBP90DBP,diastolicbloodpressure;MAP,meanarterialpressure;SBP,systolicbloodpressure.BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860.CushmanWCetal.JClinHypertens.2002;4:393-405.需要联合治疗以获降压达标2007ESH-ESC指南：联合治疗成为最重要的治疗策略为了达到降压目标，大部分高血压患者需要使用一种以上的降压药物。联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是2级或3级高血压患者，或总心血管风险处于高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达到目标血压。高血压药物治疗的目的减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压抗高血压治疗的策略降压达标是手段，靶器官保护是关键2007ESH-ESC指南：及时启动药物治疗启动药物治疗启动药物治疗启动药物治疗单药治疗：轻度高血压低度或中度心血管危险联合治疗：2级或3级高血压（BP≥160/100mmHg）高度心血管危险（BP≥130/85mmHg）极高度心血管危险（BP≥120/80mmHg）高度或极高度心血管危险：•糖尿病•代谢综合征•≥3种心血管危险因素•≥1种亚临床器官损害：左心室肥厚颈动脉粥样硬化动脉弹性减退中度血清肌酐升高eGFR或Ccr降低微量白蛋白尿/蛋白尿•明确心血管病变或肾脏病变联合降压治疗的药物选择2007ESH-ESC高血压诊治指南利尿剂受体阻断剂受体阻断剂ACE抑制剂钙拮抗剂血管紧张素受体阻断剂(ARBs)GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.ASCOT：收缩压和舒张压mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5β阻滞剂利尿剂CCBACEI137.7136.179.277.4Meandifference1.9mmHgLastvisitMeandifference2.7mmHgSBPDBP163.9164.194.894.586%患者接受联合治疗ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验DahlöfBetal.Lancet2005:366;895-906ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验;MI=心肌梗死;CHD=心血管疾病;CV=心血管.ASCOT:主要和次要终点有利于β阻滞剂+利尿剂有利于CCB+ACEI危险比总死亡主要终点非致死性MI和CHD所有冠心病事件:主要终点+新发心绞痛+致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中所有CV事件和血管重建CV死亡率0.511.5终点P值0.0050.120.00480.00070.00010.0017DahlöfBetal.Lancet2005:366;895-906收缩压mmHg月5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075患者数ACEI/HCTZCCB/ACEI129.3mmHg130mmHg第30个月时，差值0.7mmHg,p0.05(N=5713)(N=5733)ACCOMPLISH:CCB/ACEI降压幅度优于ACEI/HCTZKjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08基线控制率37.237.9ACEI/HCTZN=5733控制率(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7控制定义为140/90mmHg第30个月时，p0.001ACCOMPLISH:CCB/ACEI血压控制优于ACEI/HCTZKjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险下降20%到发生第一次心血管事件的时间(天)P=0.0002ACEI/HCTZCCB/ACEI事件数650事件数526ACCOMPLISH:一级终点事件KaplanMeier曲线KjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08复合心血管发病率/死亡率首要事件伴/无冠脉重建术心血管硬终点(CV死亡,非致死性MI,非致死性卒中)全因死亡RR(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)0.51.02.02008年3月24日数据(ITT人群)CCB/ACEI更好ACEI/HCTZ更好ACCOMPLISH:一级终点及其他终点分析KjeldsenSEetal.BloodPress.2008;17:260-269.INTERIMRESULTSMar08高血压药物治疗的目的减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压抗高血压治疗的策略降压达标是手段，靶器官保护是关键CCB+RAS抑制剂：1+12期待更加卓越的钙拮抗剂——第三代高亲脂性CCB乐息平乐息平的药代动力学吸收生物利用度3-59%分布蛋白结合率90%代谢首过效应CYP450系统高排泄半衰期粪便排出(大约70%)13.2-18.7小时PaulLetal.Drugs2003;63:2327-2356乐息平传统的DHP类钙拮抗剂第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制几小时之后传统的DHP类钙拮抗剂乐息平乐息平第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制a拉西地平2-4mg/d(n=11)安慰剂(n=10)SBP(mmHg)HR(bpm)DBP(mmHg)71218246100200180160140120601201008012010080ZitoMetal,JHyperten9(Suppl.3):S79-S83,1991小时老年高血压患者中，乐息平24小时高质量平稳降压，有效控制清晨血压，且对心率影响不大7121824671218246小时小时本研究患者的平均年龄：78.2±5.1岁乐息平的高T/P比值峰