2011年美国FDA批准新药简析

现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月•83••专论•2011年美国FDA批准新药简析谭初兵1，时丽丽1，王士伟1，徐为人1，汤立达2*1.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津3001932.天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津300193摘要：2011年美国食品药品监督管理局（FDA）共批准30个新药。简要介绍其中的重点品种，并就新药研发的现状与趋势进行分析。在2011年FDA批准上市的新药中，有11个为首创一类新药，其中50余年来首次上市的系统性红斑狼疮治疗药物贝利单抗、30余年来首次获准上市的霍奇金淋巴瘤靶向治疗药物本图希单抗-维度汀、慢性丙型肝炎治疗药物特拉普韦和波塞普韦、肿瘤免疫治疗药物依普利单抗、基于基因学检测的肿瘤个体化治疗药物克唑替尼和维拉芬尼等药物作用独特或市场前景广阔，颇受关注。关键词：新分子实体；孤儿药；系统性红斑狼疮；慢性丙型肝炎；肿瘤个体化治疗中图分类号：R954文献标志码：A文章编号：1674-5515(2011)02-0083-05ThebriefanalysisofnewdrugsapprovedbyFDAin2011TANChu-bing1,SHILi-li1,WANGShi-wei1,XUWei-ren1,TANGLi-da21.TianjinKeyLaboratoryofMolecularDesignandDrugDiscovery,TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193,China2.StateKeyLaboratoryofDrugDeliveryTechnologyandPharmacokinetics,TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193,ChinaAbstract:TheUSFoodandDrugAdministration(FDA)approved30newdrugsin2011.Inthisarticle,theprofileofsomeexcitingproductsandthetrendsofdrugR&Dwereprovided.Thereare11first-in-classagentsinthe2011FDAapprovals.Someofthedrugsareparticularlymechanisticallyinterestingorcommerciallyexciting,suchasbelimumab,thefirstnewdrugforsystemiclupuserythematosusinmorethan50years;targetedantibody-drugconjugatebrentuximabvedotin,thefirstnewdrugforHodgkin'slymphomainmorethan30years;telaprevirandboceprevirforthetreatmentofchronichepatitisC(CHC)genotype1infection;cancerimmunetherapyproductipilimumab;crizotinibandvemurafenib,thepersonalizedmedicinesbasedongeneticstest.KeyWords:newmolecularentity;orphandrug;systemiclupuserythematosus;chronichepatitisC;cancerindividualizedtherapy2011年美国食品药品监督管理局（FDA）共批准首次上市新药30个，其中新分子实体（newmolecularentity，NMEs）24个，新生物制品（biologiclicenseapplications，BLAs）6个，包括肿瘤、丙型肝炎、心血管病等常见病用药[1]。其通用名、适应症、作用靶点、研发单位等情况见表1、2。1重点产品简介2011年FDA新批上市的药物中，贝利单抗、依普利单抗、本图希单抗-维度汀、特拉普韦、波塞普韦、阿比特龙等颇具特色，市场潜力大，有望成为重磅炸弹级药物。1.1贝利单抗贝利单抗是首个特异性B淋巴细胞刺激因子（Blymphocytestimulator，BLyS）抑制剂，用于同时接受标准疗法的成人活动期、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）的治疗[2-3]。贝利单抗是由人类基因组科学公司和葛兰素史克公司共同开发的人源化单克隆抗体，能结收稿日期：2012-02-15基金项目：国家重大新药创制专项（2011ZX09401-009）作者简介：谭初兵，博士，副研究员，主要从事新药发现和心脑血管药理研究。Tel:[phone]E-mail:[e-mail]*通讯作者汤立达，博士，研究员，博士生导师。E-mail:[e-mail]现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月•84•表1FDA新药评价与研究中心2011年度批准上市的首创新药（first-in-class）Table1First-in-classagentsapprovedbyFDA’sCenterforDrugEvaluationandResearchin2011通用名商品名适应症机制/靶点研发单位类别贝利单抗（belimumab）Benlysta活动期、抗体阳性的系统性红斑狼疮可溶性B淋巴细胞刺激因子抑制剂人类基因组科学公司；葛兰素史克P依普利单抗（ipilimumab）Yervoy不能切除的或转移性黑色素瘤细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）百时美–施贵宝P，O阿比特龙（abiraterone）Zytiga去势治疗无效的转移性前列腺癌CYP17抑制剂CentocorOrthoBiotechP波塞普韦（boceprevir）Victrelis丙型肝炎（基因Ⅰ型）NS3/4蛋白酶抑制剂默克P特拉普韦（telaprevir）Incivek丙型肝炎（基因Ⅰ型）NS3/4蛋白酶抑制剂维泰克斯P贝拉赛普（belatacept）Nulojix肾移植中的器官排异反应T-细胞共刺激阻断剂百时美–施贵宝S，O维拉芬尼（vemurafenib）ZelborafBRAF阳性的难以切除或转移性黑色素瘤BRAF抑制剂罗氏P，O本图希单抗-维度汀（brentuximabvedotin）Adcetris霍奇金淋巴瘤；系统性间质性大细胞淋巴瘤CD30靶向的抗体–药物耦联物西雅图基因公司P；O克唑替尼（crizotinib）XalkoriALK阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌ALK抑制剂辉瑞P，O卢索替尼（ruxolitinib）Jakafi中–高度风险的骨髓纤维化JAN1/JAK2抑制剂IncyteP，O罗氟司特（roflumilast）Daliresp慢性阻塞性肺病（COPD）恶化期磷脂酶4抑制剂ForestlaboratoriesSP-优先审批程序，S-标准审批程序，O-孤儿药物P-priorityreview,S-standardreview,O-orphandrug合并中和可溶性BLyS，阻断BLyS与B淋巴细胞膜上的受体结合，从而抑制B淋巴细胞的生存，同时能抑制B淋巴细胞向合成免疫球蛋白的浆细胞分化[2]。在该药研发过程中，人类基因组科学公司在Ⅱ期临床试验结果初步分析不利的情况下没有轻言放弃，而是对临床数据进行深度挖掘和分析，对受试人群进行细分后得出支持进一步研究的结论。在随后的Ⅲ期临床试验中，增强了受试者选择的特异性并结合红斑狼疮的临床特点，灵活采用了新的有效性评价指标——狼疮反应指数（SLEresponderindex，SRI），结果显示贝利单抗（10mg/kg）治疗可明显改善活动期自身抗体阳性的SLE患者的狼疮反应指数，改善病情或延缓疾病进程[3]。贝利单抗作为56年来首个获准用于SLE治疗的新型药物，分析预测其年销售额有望突破20亿美元[2]。更为重要的是，贝利单抗的成功上市为SLE这一高度变异的疾病的药物临床试验评价及后续药物研发提供了宝贵经验，也为源自基因组学的新药研发模式提供了成功例证。1.2依普利单抗百时美施贵宝公司的依普利单抗是一种人源化的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）单克隆抗体，通过阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的结合，从而可以促进T淋巴细胞的活化与增殖，提高机体对肿瘤的细胞和体液免疫反应，进而发挥其抗肿瘤作用[4-6]。Ⅲ期临床试验结果显示，以前接受过一种或多种药物化疗无效的进展期黑色素瘤患者，依普利单抗（3mg/kg，iv，每3周1次，共4次）可有效延长其总生存期[7]；此前未经治疗的转移性现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月•85•表2FDA新药评价与研究中心2011年度批准上市的新药Table2CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)ofFDAapprovalsin2011通用名商品名适应症特点/靶点研发单位类别罗氟帕恩-I123（loflupaneI123）Datscan帕金森综合症（成像/显影剂）多巴胺转运体GE健康公司P多杀菌素（spinosad）Natroba头虱致昆虫神经元兴奋ParaPROS维拉唑酮（vilazodone）Viibryd抑郁选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和5-HT1A部分激动剂ForestlaboratoriesS阿梓沙坦（azilsartan）Edarbi高血压Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体拮抗抗剂武田制药S钆布佐尔（gadoburtrol）Gadavist血脑屏障成像剂钆造影剂拜耳医药S加巴喷丁（gabapentinenacarbil）Horizant中至重度多动腿综合症电压依赖的钙离子通道拮抗剂葛兰素史克S范德他尼（vandetanib）Caprelsa不能切除的或转移性髓状甲状腺癌VEGF、EGFR和RET抑制剂阿斯利康P，O那格列汀（linagliptin）Tradjenta2型糖尿病二肽基肽酶4抑制剂勃林格殷格翰S利匹韦林（rilpivirine）EdurantHIV-1感染非核苷类逆转录酶抑制剂TibotecS非达霉素（fidaxomicin）Dificid难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻RNA聚合酶抑制剂OptimerP依佐加滨（ezogabine）Potiga癫痫部分性发作钾通道开放剂ValeantS艾替班特（icatibant）Firazyr遗传性血管水肿缓激肽B2受体拮抗剂ShireP，O去铁酮（deferiprone）Ferriprox地中海贫血综合症导致的输血性铁过剩铁螯合剂ApoPharmaS；O氯巴占（clobazam）Onfi癫痫伴随的伦诺克斯–加斯托（Lennox-Gastaut）综合症苯二氮类LundbeckS，O阿夫波塞（aflibercept）Eylea新生血管（湿性）年龄相关的黄斑变性结合VEGFA和PIGF的融合蛋白RegeneronP欧文氏菌源性门冬酰胺酶（asparaginaseerwiniachrysanthemi）Erwinaze急性淋巴母细胞性白血病催化天冬酰胺脱酰胺EUSAPharmaP，O茚达特罗（indacaterol）Arcaptaneohaler慢性阻塞性肺病（COPD）长效β2肾上腺素受体激动剂诺华S利伐沙班（rivaroxaban）Xarelto髋关节和膝关节置换术中预防深静脉血栓形成Xa因子抑制剂强生S替卡格雷（ticagrelor）Brilinta急性冠状动脉综合症患者的血栓性心血管事件P2Y12受体拮抗剂阿斯利康SP-优先审批程序，S-标准审批程序，O-孤儿药物P-pri