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第十八章肿瘤免疫（TumorImmunology）1、发展史：本世纪初（1909年Ehrich）研究者发现从一个动物移植至另一动物的肿瘤，通常在宿主体内仅生长很短的时间即被清除，设想肿瘤细胞可能存在与正常组织不同的抗原及其诱发的抗肿瘤免疫应答，从而建立肿瘤免疫的概念，直到50年代才发现肿瘤特异抗原，60年代末（1967年Burnet）提出免疫监视(immunesurveilance)学说，随着免疫学和分子生物学的迅猛发展，大大推动了肿瘤免疫学的发展。2、肿瘤免疫学：肿瘤的抗原性；机体抗肿瘤免疫机制；机体的免疫功能与肿瘤发生与发展的关系；肿瘤的免疫诊断和免疫防治。肿瘤抗原一.定义：机体细胞发生恶变过程中所出现的新抗原和过度表达的抗原物质的总称。（在肿瘤发生、发展及诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子）。二.分类（一）根据肿瘤抗原特异性1、肿瘤特异性抗原（Tumorspecificantigen,TSA）：某种肿瘤细胞表面所特有的新抗原（正常细胞或其他肿瘤细胞无）。用移植排斥的方法证实其存在，又称TSTA。TSA只能被CD8+CTL识别，不被B细胞识别，诱发T细胞免疫应答。2、肿瘤相关抗原（Tumorassosiatedantigen,TAA）：正常细胞上有微量存在，在细胞恶变时其量明显增高，只是量的变化，而无特异性。TAA一般可被B细胞识别而产生抗体。如胚胎抗原:AFP、CEA（二）根据肿瘤诱生和发生情况1.理化因素诱生的TSA：由化学致癌剂或放射线所诱生的肿瘤抗原，抗原性弱，高度的个体特异性（同一因素，不同动物、不同部位，均有不同的抗原性）。人类极少患此种抗原。2.病毒诱生的TSA：病毒：DNA-V：EBV、HPV、HBV、HSVRNA-V：HTLV-1、HIV机理：病毒整合，作为癌基因或使细胞内癌基因活化。特点：抗原性强，无种属、组织特异性。3.自发肿瘤抗原：无明确诱发因素，大多数人类肿瘤均为此，TSA和TAA。4.胚胎抗原：由胚胎组织产生的正常抗原，出生后极微量存在，当细胞恶变时又大量合成。分泌性：AFP←肝癌正常4-10ng/ml，非肝癌特异，睾丸、卵巢,胃癌，肝硬化、肝炎、孕妇均可增高。结合性：CEA←胃癌，正常小于2.5ng/ml,特异性更差，动态观察。机体抗肿瘤免疫机制免疫监视功能：当免疫监视功能下降，突变的恶性细胞不能被清除，则发生肿瘤，肿瘤生长又进一步损害免疫功能，免疫监视功能已无能杀灭大量的瘤细胞，形成恶性循环。1、体液免疫机制：（1）CDC：IgM,IgG1,3（2）ADCC：IgGFcR(MΦ、N、NK)（3）抗体的调理作用：2、细胞免疫机制：（1）αβT细胞：CD8+TC/CTL（肿瘤肽-MHCⅠ-肿瘤细胞膜）→直接杀伤CD4+Th1(肿瘤抗原肽-MHC-Ⅱ-APC膜）→IFN-γ、IL-2、TNF等CK，激活Mφ、NK、CTL，也有一定直接杀伤。（2）γδT:与NK是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线.（3）NK细胞：无肿瘤特异性和MHC限制性，在肿瘤早期起作用.(4)Mφ：有Mφ浸润的肿瘤扩散率低，预后好机制：直接杀伤：活化的Mφ有肿瘤特异性，选择杀伤力极强（溶细胞酶、NO）；处理呈递抗原：APC激活T细胞；ADCC作用；释放细胞因子：TNF、IL-1、IFN、CSF（集落剌激因子）。肿瘤免疫逃避机制(一)肿瘤细胞方面：肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭MHCⅠ表达低下或缺失缺乏协同剌激分子肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍:LMP,TAP分泌免疫抑制因子：AFP、转化生长因子（TGF）、IL-10等(二)宿主方面：免疫功能低下、耐受、缺陷、失调免疫学治疗原则1、特异性主动免疫疗法：①瘤苗：灭活、减毒（消除致瘤性）②肿瘤抗原疫苗:TAA/TSA,HSP/肽复合体③病毒疫苗④抗独特性抗体：TSA→McAb→抗独特性抗体（内影像）⑤DNA疫苗⑥APC疫苗2、特异性被动免疫疗法：①免疫导向治疗：导向放疗、导向化疗、导向毒素疗法（蓖麻毒素，白喉毒素）②过继免疫疗法：活化的免疫细胞（供者/自身）淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）3、非特异免疫治疗：（1）主动：卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖等。（2）被动：细胞因子（IL-2、TNF、INF）4、基因疗法要求掌握肿瘤抗原的定义及分类、掌握的名词：TSA、TAA、AFP、TSTA熟悉机体抗肿瘤免疫的机制及肿瘤的免疫逃避机制谢谢观看