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第五章抗生素的合理应用“减少抗生素用量是当前迫在眉睫的紧急课题”据美国疾病管理中心调查，美国每年约1.5亿件抗生素处方，其中1/3是非必要处方，感冒的有1800万件处方均为非必要处方。防止耐药性细菌的产生作为全世界共同性问题，有必要采取对策加以遏制抗生素滥用的倾向。亚洲各国包括我国滥用抗生素现象严重，必须尽快采取对策。一、抗菌药应用中存在的问题1.抗生素的滥用1)病毒感染性疾病2)非感染性疾病3)发热原因不明的疾病4)昏迷、休克等情况预防性使用抗生素5)无指征或指征不明确的预防用药手术前、术中和术后滥用2.盲目选用对病原体感染无效或疗效不强的药物3.不能根据细菌对药物敏感度的变迁来选择药物4.不能根据病原体、机体、药物等综合因素制定合理的个体化方案5.用药方法、剂量、疗程不当6.多种抗生素合用和联合用药不当了解抗生素的发展动态，掌握同类药物的共性及各类药物的特性，进行新老药之间的比较重视治疗的针对性，不能认为抗生素愈新愈好。EX:对于革兰阴性菌引起的感染头孢菌素确实是愈新愈好，而对革兰阳性菌引起的感染，第一代头孢菌素疗效最好，第二、第三代不及第一代。不论何种感染一概先用便宜药，病情加重在逐渐升级。不能不问病情轻重及致病菌是否耐药，机械地按书本上一线、二线药或首选、次选用药。EX:金黄色葡萄球菌患者用氯唑西林及多种抗金葡菌药均无效，血培养持续阳性，检查致病菌对氯唑西林不耐药，仍用该药治疗，但调整了给药方案，迅速取得疗效。方案：剂量6g/日原来1日药量加入1000ml输液内（6mg/ml）静滴，1次/日-无效改变后2g药量加入100ml输液内（20mg/ml）静滴，3次/日-有效注意：Ｔ1/2为0.5～l.l小时二、抗生素应用的基本原则1.严格掌握适应证2.控制应用1）病毒性感染和发热原因不明者不宜应用2）尽量避免皮肤粘膜的局部应用3.严格控制预防性应用范围1）风湿热复发的预防2）流行性脑脊髓膜炎、结核病、疟疾、菌尿症的预防3）新生儿眼炎的预防4）心内膜炎的预防5）外科手术6）严重烧伤4.根据患者的生理、病理、免疫等情况用药5.选用适宜的给药方案、剂量和疗程6.尽量减少和及时确定耐药性的发生7.联合用药要有明确指征，合理组合三、合理应用抗菌药物应注意的问题1.尽早确立病原学的诊断2.抗生素的选择1）抗菌谱:抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应2）根据致病菌的敏感度选择抗生素分离病原菌，做药敏试验，可为临床合理应用抗生素提供了可靠的依据。应根据细菌培养和药敏试验结果选用抗生素。如果受条件限制或病情危急，亦可根据感染部位和经验选用，然而可靠性较差。一般情况下，呼吸道感染以革兰氏阳性球菌为多见。尿道和胆道感染以革兰氏阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。3）药动学特性使感染部位达到有效的浓度。骨关节感染:选用氯洁霉素、洁霉素、磷霉素、氟喹诺酮类。脑膜炎:选用氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、5-氟胞嘧碇、甲硝唑等。尿路感染:选择毒性小、使用方便、价格便宜的磺胺类、呋喃类、喹诺酮类等。胆道感染:选择红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出的药物，病情较重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基甙类联合应用等。3、给药剂量、方法和疗程1）选择适当的给药剂量和方法2）停药与换药3）疗程选择适当的给药剂量和给药方法目的:使感染部位达到足够药物浓度。处理：一般情况下，组织浓度约为血药浓度的1/2～1/10,要使感染部位达到有效杀菌或抑菌浓度，血药浓度应达到药物对致病菌的药敏试验MIC的2～10倍为好。停药与换药一般急性感染，抗生素应在体温恢复正常，症状消失后2～3天停药。对革兰阳性球菌肺炎，可在热退后3～5天停药。金葡菌肺炎可稍延长停药。革兰阴性杆菌肺炎，热退后5～7天可停药。EX:尿路感染疗程一般3～5天，反复发作者可延长。败血症应在病情好转，体温正常7～10天后再停药。急性感染在应用抗生素后临床效果不显著，一般在48～72小时应考虑改用其它抗菌药物。抗生素的疗程、剂量和给药途径EX:抗结核治疗初治肺结核要用三联疗法，而且要用一年半疗程，就是目前提倡的短程疗法，至少也要用药半年，否则形成复治病例，治疗会更棘手。亚急性细菌性心内膜炎疗程要达6周，急性肾盂肾炎疗程至少4周。治疗丹毒用青霉素至少用两周，而且每天剂量要达到1000万单位。4、抗菌药物监测与最佳给药方案*最低抑菌浓度（MIC）监测*联合药敏试验5、细菌的耐药性抗生素后效应（Post-AntibioticEffect，PAE）指细菌与药物接触后，当药物消除后细菌生长仍受到持续一段时间抑制的效应。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE。氨基糖甙类与喹诺酮类对G-球菌有较满意的PAE。碳青霉烯类及第四代头孢菌素对G-杆菌有中等程度的PAE。而青霉素类及第一、二、三代头孢菌类则几乎没有。意义在PAE期中，细菌许多特征发生了改变，使得在治疗中可以延长给药间隔，减少用药剂量，从而减少不良反应的发生；并可降低用药费用。EX：氨基糖苷类对G+及G-菌的PAE为1～6h，以往多采用2-3次/日的给药方案。它的最佳杀菌活性取决初始浓度，且有明显的剂量（浓度）依赖性。由于治疗具有首次接触效应、PAE和剂量依赖性，且对大多数细菌的PAE较长，故目前提出1次/日给药方案，且已作为常规给药方法。其结果与1日多次给药具有相同的疗效，且谷浓度低于多次给药的谷浓度，有一定的安全性。重新评价联合用药的合理性《采用合理的联合用药方案时，PAE可比单独使用时更长》EX:庆大霉素与青霉素，阿米卡星与哌拉西林联合用药后的PAE均呈协同作用。EX:哌拉西林联用氧氟沙星对金葡菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单胞菌及大肠矣希菌的PAE比单用均有不同程度的延长，对大肠矣希菌尤为明显。EX:阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合对金葡菌和粪肠球菌的PAE呈协同或相加效应。且与奈替米星联合PAE（7～10h）比庆大霉素联用PAE（4～7h）要长，在高浓度时联合PAE更长。氨基糖苷类同以上药物合用时，可适当延长各药的给药间隔时间。EX:采用1次/日或更长间隔的给药方案，既能维持疗效，又能减少氨基糖苷类在体内的蓄积，降低氨基糖苷类潜在耳、肾毒性的发生。在氨基糖苷类药物的选择上，由于奈替米星比庆大霉素抗菌活性强，不良反应发生率低，同时与阿莫西林联合PAE更长，故两药联合为治疗严重感染的优化组合。优化给药方案在应用抗生素时，考虑抗生素后效应对投药间隔时间的影响，应根据血浆清除半衰期和PAE适当延长给药隔，进一步优化给药方案。四、抗生素的联合应用1．联合应用的目的提高疗效，降低毒性、延缓或避免耐药性的产生。2．联合应用的指征1）不明原因的严重感染。2）单一药物不能控制的混合或严重感染。3）长期用药。3．联合用药的结果繁殖期杀菌青霉素类、头孢菌素类+静止期杀菌氨基甙类、多粘菌素协同增强速效抑菌四环素类、氯霉素类与大环内酯类拮抗慢效抑菌剂磺胺类等提高疗效慢效抑菌剂磺胺类等增强或相加+++4．联合应用的原则两种杀菌药物的联用可获协同作用；两种抑菌药物的联用可获累加效果；杀菌药和抑菌药效果不定，可能会出现拮抗；作用机制相同的同一类型的药物不宜联用；毒性相同的药物不宜联用；不宜联用两种以上的抗生素，除了需要长期应用抗生素治疗的疾病外，一般联合用药以一周为宜。5．临床常见联合用药1）葡萄球菌感染败血症等严重感染主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素。如红霉素加氯霉素；红霉素加庆大霉素或卡那霉素。红霉素加利福平或杆菌肽；先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；先锋霉素加万古霉素或杆菌肽2）肠杆菌感染因易耐药常采用氨基甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等）。3）绿脓杆菌感染多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。4）变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨苄青霉素。五、抗菌药物的不良反应1.毒性反应肾毒性多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药肝脏毒性妥布霉素、大剂量头孢菌素、四环素类、无味红霉素类、抗肿瘤抗生素神经系统毒性氨基苷类、氯霉素、环丝氨酸造血系统毒性氯霉素胃肠道反应四环素类、利福平、红霉素过敏反应β-内酰胺类、链霉素、氯霉素二重感染林可霉素、氯林可霉素、头孢菌素、碳青酶烯类六、肝肾功能损害时的应用1．抗生素在肝功能减退患者中的应用减量或慎用大环内酯类、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、哌拉西林、林可霉素、克林霉素等避免应用氯霉素、四环素、利福平、红霉素酯化剂、异烟肼、两性霉素、氟康唑、酮康唑等。2.肾功能减退患者的应用肾功能减退时，应用主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。避免使用经肾排泄而对肾有毒性的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等。对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。思考题：1、目前临床在抗菌药应用中存在哪些问题？抗菌药物的滥用有何危害？2、抗生素应用的基本原则是什么？3、如何做到抗菌药物的合理应用？4、抗生素的联合应用目的是什么？应用在哪些场合？请举例说明。5、抗菌药物常见的不良反应有哪些？请举例说明。6、损害肝肾功能的药物有哪些？应用时应注意哪些问题？