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他汀的多效性球场多面手技术全面临床多面手多效性定义机制临床定义ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159他汀的多效性他汀的非调脂作用。不稳定斑块稳定斑块ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎症抗氧化降低LDL-C……他汀尚通过多种机制稳定/逆转斑块颈动脉•ASAP(2001)•ATROCAP(2002)•ARBITER(2002)冠状动脉•GAIN(2001)•ESTABLISH(2004)•REVERSAL(2004)•TWINS(2009)阿托伐他汀稳定/逆转斑块证据EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。－－2006ESC稳定型冠心病防治指南ESC指南：阿托伐他汀的降脂外作用机制探索他汀早期/快速获益机制：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制(早期/快速作用)血脂相关(长期/较慢作用)内皮功能不全/激活高凝/血小板激活抑制抑制炎症/免疫激活他汀肝脏胆固醇合成斑块破裂/血栓栓塞富含脂质的斑块血栓脂核他汀降血脂不应是他汀早期/快速获益主要机制他汀多效性机制探索1：对内皮的影响?ARMYDA-EPCs：探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关PosterinESC2009[P3175]安慰剂组n=31ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析稳定性心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天PCI术后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI术前即时、术后8小时及24小时分别测定EPC水平主要终点：PCI围术期心肌梗死次要终点：术后24小时CK-MB及cTnl超过正常值上限PosterinESC2009[P3175]00.10.20.30.40.50.60.70.80.9基线PCI术前术后8小时术后24小时安慰剂阿托伐他汀EPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用药后术前就出现统计学差异ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs他汀多效性机制1：促进内皮祖细胞（EPCs）分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能他汀多效性机制探索2：对炎症的影响?ARMYDA-CAMs：探索他汀获益是否与降低炎症反应有关研究目的：调查PCI围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。JAmCollCardiol2006;48:1560–6术后24小时各参数自基线变化百分比%PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:1560–6ICAM-1E-选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰剂ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3•中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)•中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀降CRP是稳定/逆转斑块原因-37-50-10-20-30-40-50-15CRP平均变化(%)†阿托伐他汀†辛伐他汀†阿托伐他汀的抗炎作用最强WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀-17最强阿托伐他汀降CRP最强是更早获益的原因-0.0380.203-0.1-0.0500.050.10.150.20.25阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增强型MRI信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–00更强抗炎症作用具有剂量依赖性他汀多效性机制2：降低血管炎症反应细胞间粘附分子1E-选择素CRP巨噬细胞活性他汀多效性机制探索3：对高凝状态的影响?阿托伐他汀具有一定的抗凝作用高胆固醇血症患者N=30随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10mg/d，治疗3天)0123PlaceboAtorvastatinBeroreAfterP0.0101020304050PlaceboAtorvastatinBeforeAfter43+1545+1246+1532+6血小板CD40L表达(AU)2+12+12+11.4+0.4P0.05凝血酶原片段F1+2(nM)安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀治疗前治疗后治疗前治疗后SanguigniV,etal.Circulation2005大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低JAmCollCardiol2007;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布他汀多效性机制3：抗血小板聚集抗凝血他汀多效性抗炎抗凝抗血小板改善内皮功能ARMYDA-EPCs：EPC（服药後术前，术后8小时、12小时）↑↑凝血酶原片段F1+2(nM)↓↓血小板选择素↓↓ARMYDA-CAMs：ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.（24小时以内）（3小时以内）（3-24小时）（3-24小时）他汀获益机制：迅速出现的多效性总结他汀多效性起效迅速改善内皮功能减轻炎症反应抗栓、抗血小板作用临床应用前锋边锋中锋前卫中场YourSloganhere技术全面司职多位冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常脑卒中糖尿病、代谢综合征肾脏病骨保护和免疫调节YourSloganhere技术全面司职多位•他汀是卒中防治的基石•所有缺血性卒中患者，均应启动以他汀为基石的“三大药物ASA”治疗ntiplatelet抗血小板药ntihypertensive降压药tatins他汀ASA2009卒中防治新进程确定以他汀为基石的卒中二级预防策略Stroke.2007;38:1110-1112Lancet.2009;373:1849-602008AHA/ASA指南2008ESO指南2010中国指南他汀为是缺血卒中/TIA基础药物他汀是缺血卒中/TIA基础药物阿托伐他汀显著降低糖尿病心脑血管事件1.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.2.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157.3.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690.4.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226.5.AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.6.美国糖尿病学会第67届年会使用药物注：各终点事件类型详见参考文献单纯糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐他汀10mgvs安慰剂阿托伐他汀10mgvs安慰剂阿托伐他汀平均24mgvs常规治疗阿托伐他汀80mgvs10mg阿托伐他汀80mgvs普伐40mg阿托伐他汀80mgvs安慰剂事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P0.05多因素回归分析，他汀预治疗是CIN的独立预测因子InternationalJournalofCardiology126(2008)435–4367.120.60510152025术前他汀治疗术前他汀未治疗CIN患者百分比%P0.01造影剂肾病发生率他汀显著减少AMI患者PCI术后CIN他汀改善肾功能与多效性有关InternationalJournalofCardiology126(2008)435–436他汀稳定易损斑块、改善内皮功能、抑制炎症细胞的作用，可能与降低CIN有关。他汀的这些多效性作用可能有助于他汀降低CIN的发生。2.5（1.2-5.0）0.023.9（1.1-14）0.0391.2（0.50-2.7）0.741.6（0.21-12.7）0.652.6（1.1-6.0）0.0231.6（0.73-3.3）0.260.19（0.08-0.44）0.00011.4（0.59-3.2）0.462.4（0.9-6.0）0.080.39（0.18-0.85）0.0172.0（1.2-7.0）0.010.10（0.02-0.75）＜0.0001PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.00.512345术后房颤的比值比年龄65岁高血压糖尿病慢性心力衰竭主动脉粥样硬化左房扩大Β受体阻滞剂正性肌力药双腔插管阿托伐他汀CRP166mg/L阿托伐他汀＋β受体阻滞剂OR(95%CI)P值ARMYDA-3：多因素分析ARMYDA-3的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理阿托伐他汀使心脏术后房颤风险降低61%阿托伐他汀多效性证据进一步积累阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗：对氧化应激、血管重构和内皮功能的作用（AtorvastatinTherapyinCompensatedHeartFailure:EffectsonOxidativeStress,Remodelling,andEndothelialFunction）阿托伐他汀通过Lrp5/Wnt通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成（AtorvastatinInhibitsHypercholesterolemia-InducedGlomerularProliferationandMatrixProductionViatheLrp5/WntPathway）代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应（DoseResponseEffectofAtorvastatinonBiomarkersofOxidativeStressandInflammationinSubjectsWithMetabolicSyndrome）RobertsWC.AmJCardiol,1996,78:377-378.美国心脏病学杂志主编RobertsWC这是一类神奇的药物，他汀对动脉粥样硬化的疗效，如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病病人，要充分使用他汀！——Dr.RobertsWC他汀是抗动脉粥样硬化治疗的基石药物“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物”。——Dr.ERICTOPOL美国ClevelandClinic中心心脏病学专家TopolEJ.NEnglJMed.2004:350:1562-1564Sta