肿-瘤-生-物-治-疗

肿瘤生物治疗医科院肿瘤医院周生余03－12－22肿瘤生物治疗理由肿瘤发病机制上－－免疫监视、肿瘤逃逸学说肿瘤病因－－病毒学说、分子病因（癌基因与抑癌基因）、免疫抑制或低下（HIV）等等流行病学上－－特定地区、特定人群临床观察－－肿瘤自我消退现象临床治疗－－取得可喜成果03－12－2203－12－22肿瘤生物治疗：采用一种物质或方法（生物反应调节剂，BRMs），调整宿主对肿瘤的反应，使二者之间的相互作用朝向于有利于治疗肿瘤的方向发展。BRMs：既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法与手段；主要机制为调节强化抗肿瘤免疫、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、抗肿瘤血管生成。概念BRMs种类（一）天然或基因重组细胞因子：interleukin、IFN、TNF、CSF抗肿瘤的各类体细胞：LAK、TIL、TAK造血干细胞抗体基因治疗肿瘤疫苗抗血管生成剂03－12－22BRMs种类（二）细胞分化诱导剂酶制剂或酶诱导剂某些菌类及其有效成分：BCG、CP、OK432等植物药物包括中药的有效成分：香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖等有机酸或小分子合成剂：左旋咪唑03－12－22肿瘤免疫治疗过继免疫治疗(adoptiveimmunotherapy)：LAK,TIL,CIK肿瘤疫苗基于抗体的免疫治疗细胞因子治疗其他生物反应调节剂：BCG、OK432、香菇多糖、中草药配体导向治疗：IL-2/IL-2R、EGF/EGFR03－12－22细胞因子－IFN（1)1957年发现，第一个用于临床的细胞因子1981年开始临床试用1986年FDA批准糖蛋白（分子量15000-26000，165-166AA）分为IFN-a（白细胞）、IFN-B（纤维母细胞）、IFN-r（淋巴样细胞）商品名：惠福仁（IFNa）、罗扰素（IFNa-2a)、干扰能（IFNa-2b)03－12－22细胞因子－IFN（2)直接抗病毒作用增强MHC和TAA的表达增强NK细胞毒作用增强ADCC效应直接的抗细胞增殖作用抗血管生成作用03－12－22细胞因子－IL-2（1)糖蛋白，分子量15000，133AA作用经T、B、NK、巨嗜细胞表面受体主要由Th1细胞产生1985年12月，由NCI的StephenRosenberg首次报道HD-IL-2+LAK细胞治疗恶黑和肾癌，RR44%，轰动世界先后被FDA、加拿大及欧洲批准用于临床与IFN有协同作用03－12－22细胞因子－IL-2（2)生物学功能：诱导抗原刺激的T细胞增生，增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用，诱导大颗粒细胞、Nk、MHC非限制性LAK活性，诱导IFN等细胞因子多个临床II期研究证实IL-2/LAK对恶黑及肾癌的疗效为15-20%近年来强调与IFN和化疗联合应用（生物化学治疗），有效率45-60%03－12－2203－12－22肿瘤方案和剂量有效率％（均值）毛细胞白血病3MU/d70-90（80）慢粒白血病5MU/m2.d45-85(58)低度恶性淋巴瘤3-50Mum2.d或每周3次27-85(48)多发性骨髓瘤5-12MU/m2.d或每周3次3-18(15)恶性黑色素瘤5-20MU/m2.d或每周3次7-19(18)肾癌5-20MU/m2.d或每周3次8-23(15)Kaposi’s肉瘤3-50MU/m2.d或每周3次3-67(30)内分泌性胰腺肿瘤3-5MU/m2.d或每周3次33-77(50)类癌12-24MU/m2.d或每周3次20-40(20)IFN-a的剂量和有效病种细胞因子－NHL（1)03－12－22化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤方案例数5年DFS（%）5年OS（%）COPA1471979COPA+IFN1443487P值0.0013NSAndersonJW，NEnglJMed1993；329：1821细胞因子－NHL（2)化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL方案例数无进展生存（月）总生存（月）CHVP11918.661.1CHVP+IFN12334.183.1P值＜0.0010.009Solal-CelignyP，NEnglJMed。1993；329：160803－12－22细胞因子－肾癌（1)03－12－22细胞因子－肾癌（2)03－12－22细胞因子－肾癌（3)03－12－22细胞因子－恶黑IFN：总结14篇报道，共439例，CR5%，PR10%，RR15%IL-2：单用疗效低，与LAK合用提高疗效，疗效15-20%左右IL2+IFN：Jost等总结9位作者，共138例，CR4例、PR25例，RR21%IL2+IFN+化疗：疗效提高，生存期延长，RR33-65%，MST12-17个月03－12－22细胞因子－IFN及IL-2总结对有效病种疗效肯定，怎样扩大适应证？中小剂量毒性偏小，患者易耐受，疗效未降低，需继续研究对恶黑、肾癌术后巩固疗效还不肯定－－病例少，随机对照少？！病例选择－－个体化治疗？强调生物化学治疗联合－－疗效提高，甚至减少剂量，有优势03－12－22造血细胞集落刺激因子（1）－CSFS生物学功能及药理作用造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化终未细胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少、造血干细胞的动员和采集血小扳生长因子（TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF）用于肿瘤化疗中预防和治疗血小板的减少EPO用于治疗贫血03－12－22PEG化重组人粒细胞集落刺激因子（Pegylatedrecombinanthumangranulocyte-colonystimulatingfactor,PEG-rhG-CSF）PEG-rhG-CSF是由一个20KDa的聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。PEG为大分子，本身毒性很低，美国FDA已经批准PEG用于人体局部、胃肠道和静脉给药，且已批准PEG修饰的蛋白质类药物用于临床，如PEG-Asparaginase（聚乙二醇化天门冬酰酶）。通常PEG化学修饰蛋白质具如下作用：（1）延长血浆半衰期（降低肾小球滤过率、降低细胞清除率和降低蛋白酶解作用）；（2）降低蛋白质的免疫原性和抗原性；（3）增加蛋白质的溶解性；（4）增加重组蛋白类药物的制剂稳定性。故PEG-rhG-CSF与rhG-CSF相比，具有如下优点：（1）血浆半衰期延长；（2）体内活性增强；（3）生物利用度提高；（4）具有长效型制剂的应用潜力。造血细胞集落刺激因子（2）－临床研究热点以肿瘤疗效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、促进创伤愈合的相关研究。03－12－22过继性细胞免疫治疗（1)NK、LAK、TIL之间的区别NKLAKTIL来源外周血，脾外周血，脾肿瘤区域抗原致敏+产生条件自然存在IL-2IL-2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力++++++抗瘤谱窄广窄MHC限制+体内增殖能力差弱强聚集肿瘤部位差差强免疫记忆+LGL特征++CD3/++03－12－22过继性细胞免疫治疗（2)没有证据表明其疗效好于IL-2+IFN或免疫化学治疗治疗费用高，操作烦琐，可致严重后果各家报道结果不一，可重复性不高TILs的特异性高，但体外培养要求高，也面临上述问题免疫原性强的肿瘤，其疗效并不佳，有待进一步研究03－12－22肿瘤疫苗使用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原或非致病性的活微生物来刺激患者的免疫系统为主动免疫，其目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态，刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞，增强肿瘤相关抗原（TAA)的免疫原性肿瘤生物治疗03－12－22抗体－－机制激活效应细胞（抗CD3AbCIK，TIL，抗4-1BBT）idiotype-抗抗体瘤苗－特异性免疫抗肿瘤相关抗原抗体，体内应用直接产生抗瘤作用－ADCC、补体依赖细胞毒（CDC)、凋亡抗体导向治疗－连接细胞毒药物、毒素或放射性核苷酸03－12－22抗血管生成剂03－12－22LigandReceptorInteractionAngiogenicFactorsTumorCellsInvasionandMigrationProliferation抗血管生成剂Fourstrategies(todesignanti-angiogenesisagents)（1)Blocktheabilityoftheendothelialcellstobreakdownthesurroundingmatrix.(2)Inhibitnormalendothelialcellsdirectly.(3)Blockfactorsthatstimulateangiogenesis.(4)Blocktheactionofintegrin,amoleculeontheendothelialcellsurface.03－12－22PotentialTargetsforInhibitingAngiogenesisAngiogenicFunctionMolecularTargetProliferationKDRHGFVEGFHGFRFGFR-1VEGIAngiogeninInvasionHeparanaseAdhesionV3IntegrinV5IntegrinTubeFormationVE-CadherinAnastomosisEphrinB2EphrinRMaturationFlt1Tie2Angiopoietin03－12－22抗血管生成剂Angiostatin血管抑素：1994年O’Reily研究转移癌抑制机制时从Lewis肺癌鼠血清和尿中提取38Kda蛋白，亲肝素和赖氨酸，抑制血管内皮生长协和新的血管形成。是纤溶酶原的酶解产物。Endostandin内皮抑素：1997年从血管内皮细胞培养上清中发现，20kDa，胶原XVIII的酶解产物，原核表达无天然折叠，可溶性差，体外无活性。抗肿瘤作用：肿瘤生长严格依赖血管形成。肿瘤长至1-2mm3无新血管行成供应营养，则不能生长。通过抑制血管形成对各种实体瘤均有效。血管内皮细胞为新生血管前体，很少发生变异，治疗效果稳定不易产生耐药性。对正常静止的血管内皮细胞无抑制作用。SelectiveBindingofVEGFFamilyofLigandsandReceptors03－12－22EndothelialCellVEGFVEGF-BPlGFVEGF-CVEGF-DFlt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR(VEGFR-2)Flt-1(VEGFR-1)VEGFR-2PathwayandFunctionEndothelialCellFlk-1/KDR(VEGFR-2)Growth,Migration,Permeability,Anti-apoptosisVEGFKinaseActivationCascadePPPLCVEGF-CVEGF-DAgentsTargetingVEGFR-2SignalinginDevelopmentAgentClassTargetAvastin™(bevacizumab)RecombinanthumanizedmonoclonalantibodyVEGF-AZD6474SmallmoleculeVEGFR-2SU-6668SmallmoleculeVEGFR-1,VEGFR-2,FGFR-1,andPDGFR-ßPTK787SmallmoleculeVEGFR-1andVEGFR-2IMC-2C6FullyhumanmonoclonalantibodyVEGFR-2基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗肿