肿瘤个体化治疗靶标检测意义及应用

肿瘤个体化治疗靶标检测意义及临床应用肿瘤个体化治疗进展不同癌种个体化治疗相关靶标个体化治疗理念肿瘤个体化治疗面临的挑战个体化治疗的理念结直肠癌治疗进展198019851990199520002005治疗理念姑息性化疗辅助化疗新辅助化疗卡培他滨奥沙利铂西妥昔单抗贝伐单抗伊立替康5-FU帕尼单抗靶向治疗肿瘤治疗现状CancerTypeResponseRate(%)Breast乳腺癌25-55Colon结肠癌25-35Non-SmallCellLung20-30Esophagus食管癌30-50Stomach胃癌20-30Pancreas胰腺癌15-25Liver(Hepatoma)肝癌5-15CancerPrinciplesandPracticeofOncology.6thEdition.DeVita,etal.肿瘤的传统治疗AllPatientswithSameDiagnosisOnesizefitsall肿瘤的传统治疗无效有害有效有害有效无害无效无害个体化治疗的理念“Personalizedmedicineisthetailoringofmedicaltreatmenttotheindividualcharacteristicsofeachpatient.”AsdefinedbythePresident’sCouncilofAdvisorsonScienceandTechnology(PCAST)肿瘤临床治疗路径年龄老年人儿童新生儿性别身高/体重分期病程脏器功能肝,肾,心分型药物反应个体差异???AllPatientswithSameDiagnosisTherighttreatmentfortherightpersonattherighttime在适合的时候，为适合的患者提供适合的治疗.个体化治疗的理念传统治疗个体化治疗标准疗法1标准疗法2标准疗法3VS基因检测疾病严重程度时间选药确诊换药再换药适合的药物疗效监测确诊+靶标检测传统治疗个体化治疗个体化治疗的优势Cost-EffectiveHealthcareFasterTimetoaCureSafer,MoreEffectiveDrugs个体化治疗的优势“Oneparticularlypromisingcomponentofpersonalizedmedicineincancertreatmentistargetedtherapy,whichaimstomaximizetherapeuticefficacywhileminimizingtoxicity.”NCCN指南分子标记物里程碑2004年HER2扩增乳腺癌2010年MSI微卫星不稳定性结肠癌2008KIT突变PDGFRA突变胃肠道间质瘤2012年BRAF突变恶性黑色素瘤2009年KRAS突变结直肠癌2011年ALK融合基因非小细胞肺癌2008年EGFR突变KRAS突变非小细胞肺癌2006年21基因乳腺癌2013年ROS1融合基因非小细胞肺癌肿瘤治疗进展非小细胞肺癌个体化治疗新进展靶向药物分子标记物IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究•IIIB/IV期NSCLC•既往未接受化疗•腺癌•不吸烟或少吸烟*•生存预期≥12周•PS0-2吉非替尼250mgqd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**主要终点•PFS（非劣效性）次要终点•缓解率•总生存•生活质量•疾病相关症状•安全性和耐受性探索性终点•生物标记物R1:1新英格兰医学杂志2009年全文发表*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.无进展生存率EGFR突变阳性患者的ORR显著高于化疗；EGFR突变具有倾向性，常见于非吸烟、东方女性腺癌患者当中；首次确立了EGFR-TKI药物分子标志物的临床指导意义；八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013研究药物对照组ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡铂紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡铂紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405顺铂多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡铂吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3顺铂培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他滨/顺铂66.9%：23%11：5.6月HR=0.95,p=0.7593HR=0.28益泽社群臻于至善Roselletal.ASCO2011;DeGreveetal.ASCO2011;Rosell,etal.NEJM2009;Jänne,etal.ASCO2010;Zhou,etal.ASCO2011;Mok,etal.NEJM2009;Lee,etal.WCLC2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEJM2010多项EGFR突变型NSCLC研究的PFS对比八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013研究药物对照组ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡铂紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡铂紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405顺铂多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡铂吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3顺铂培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他滨/顺铂66.9%：23%11：5.6月HR=0.95,p=0.7593HR=0.28无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说同一个故事！EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI增加疾病进展风险04812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？二线治疗策略比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、随机、对照、开放、II期研究主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点4/6个月PFS率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76•局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC•既往接受含铂化疗•外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.CTONG0806：研究结果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001PFS(%)时间(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.OS数据尚不成熟RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)•晚期NSCLC•接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案•ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛60mg/m2,q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析•晚期NSCLC•含铂方案化疗后进展•EGFR野生型•ECOGPS0-2多西他赛60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼150mgqdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOREGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPFSY.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示靶向药物需要明确靶点：EGFR-TKI：EGFR敏感突变患者检测方法的敏感性在一定程度上可