01廖玉华：血脂领域研究进2015

ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital血脂领域研究进展2015武汉协和医院华中科技大学同济医学院心血管病研究所附属协和医院心内科生物靶向治疗教育部重点实验室廖玉华ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容•强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C与LDL-C）为主要干预靶点，专家组认为非HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标，故优先推荐•继续强调以改善生活方式为基石、以他汀类药物为主要手段的综合干预策略•根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险确定干预强度•以下4组患者属于ASCVD高危或极高危人群：–1型或2型糖尿病–慢性肾病（≥3期）–LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L）–确诊ASCVD者ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容•其他患者需要根据所并存的危险因素与靶器官损害情况进行CVD风险评估，ASCVD的主要危险因素包括：–男性≥45岁，女性≥55岁–早发冠心病家族史（一级亲属中男性患病年龄＜55岁、女性＜65岁）–目前吸烟–高血压或正在接受降压药物治疗–HDL-C降低，男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dLICUHInstituteofCardiologyUnionHospital2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容•ASCVD危险分层方案如下：危险分层范围低危0-1ASCVD的主要危险因素若知道，考虑其他危险因素指标中危2个主要危险因素推荐定量评分评估风险考虑其他危险因素指标高危3个主要ASCVD危险因素糖尿病（1型或2型）•伴0-1个ASCVD主要危险因素，和无靶器官损害3或4期慢性肾病LDL-C≥190mg/dL10年冠心病风险≥10%极高危ASCVD糖尿病（1型或2型）•≥2个ASCVD主要危险因素或靶器官损害ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容•降胆固醇治疗目标值危险分层治疗目标值考虑药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危130（100）≥190（≥160）中危130（100）≥160（≥130）高危130（100）≥130（≥100）极高危100（70）≥100（≥70）对于ASCVD或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何，应立即使用中等或高强度他汀治疗ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容•他汀治疗强度分类：–高强度他汀（LDL-C降幅≥50%）——阿托伐他汀40（80mg）或瑞舒伐他汀20（40mg）–中等强度他汀（LDL-C降幅30-50%）——阿托伐他汀10（20）mg，氟伐他汀80mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀2-4mg，普伐他汀40（80）mg，瑞舒伐他汀（5）10mg，辛伐他汀20（40）mg•对于经过强化生活方式干预后非HDL-C或LDL-C不能达标者，可启动中等或高等强度他汀治疗。合理的方法是：起始治疗选择中等强度他汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值。•基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此时可将非HDL-C或LDL-C降低至50%作为替代目标。ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital降低LDL-C减少心血管事件，他汀是唯一的选择吗？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我还怕谁？ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalIMPROVE-IT:研究设计ACS后稳定状态≤10天的患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治疗≤100mg/dL）ASA+标准治疗双盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麦布/辛伐他汀10/40mg随访第30天及每4个月时间：直至5250个事件（平均随访7年，共9年）主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后＞30天）或卒中1年时LDL-COT&ITT辛伐他汀OTLDL-C69.5mg/dL辛伐他汀ITTLDL-C69.9mg/dL1年时LDL-C值ITTOTITTOT依折麦布/辛伐他汀OTLDL-C52.5mg/dL；依折麦布/辛伐他汀ITTLDL-C53.2mg/dLOTLDL-C17.0mg/dLITTLDL-C16.7mg/dL依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀月年年年年年年年年随机化随机化后年治疗开始主要终点—ITT辛伐他汀—34.7%2742事件依折麦布/辛伐他汀—32.7%2572事件HR0.936CI(0.887,0.988)p=0.016心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛、冠脉血管重建（≥30天）、或卒中NNT=506.4%治疗效果再次证明LDL-C假说事件发生率（%）随机化时间（年）7-年事件发生率主要终点OT辛伐他汀—KM32.4%2079事件依折麦布/辛伐他汀—KM29.8%1932事件HR0.924CI(0.868,0.983)p=0.012主要终点：心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛、冠脉血管重建（≥30天）、或卒中疗效比ITT大19%NNT=387-年事件发生率随机化后时间（年）事件发生率（%）7.6%治疗效果HRSimva*EZ/Simva*p-valueAll-causedeathCVDCHDMIStrokeIschemicstrokeCorrevasc≥30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.36.85.814.84.84.123.41.922.215.46.95.713.14.23.421.82.120.40.7820.9970.4990.0020.0520.0080.1070.6180.003Ezetimibe/SimvaBetterSimvaBetterIndividualCardiovascularEndpointsandCVD/MI/Stroke0.61.01.4*7-yeareventrates(%)ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归2PCSK9抑制剂研究进展3HDL功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD5ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital使用单克隆抗体抑制PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者使用PCSK9抑制剂显著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,2012,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,2014,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,2012,380:2007-2017.ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital单用PCSK9抑制剂的调脂疗效KorenMJ,etal.Lancet,2012,380:1995-2006.ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalODYSSEYOutcomes试验：Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究设计NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalODYSSEYOutcomes试验：不良事件NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalODYSSEYOutcomes试验：降低LDL-CNEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalODYSSEYOutcomes试验：心血管死亡NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalOSLER试验：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究设计：•以2:1比例接受evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上标准治疗或单用标准治疗•随访病人中位数11.1个月，评价血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不稳定心绞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalOSLER试验：LDL-C水平140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.atRiskStandardtherapyEvolocumabAbsolutereduction(mg/dl)PercentagereductionPvalue39486460.445.30.0011388287173.460.90.0011376282870.458.80.00140284172.754.00.0011219250870.558.40.00114892976StandardtherapyEvolocumabNEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalOSLER试验：累计心血管事件发生率NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858ICUHInstituteofCardiologyUnionHospitalPCSK-9抑制剂心血管事件研究小结•PCSK9单克隆抗体心血管事件研究安全性良好•Alirocumab降低LDL-C62%，减少心血管事件风险48%(P=0.02)[1]•Evolocumab降低LDL-C61%，减少心血管事件风险53%(P=0.003)[2]•PCSK9单克隆抗体将成为高危患者降脂治疗的新选择，包括家族性高胆固醇血症、他汀治疗LDL-C未达标、不能耐受他汀的患者及Lp(a)明显升高者1NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa15010312NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital内容2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议1IMPROVE-IT研究——胆固醇理论