仿制药生物等效性试验指导原则

1药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。序1．此次变更的指导原则(1)仿制药生物等效性试验指导原则(2)含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3)口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4)局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。2附件-1《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与仿制制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）试验例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.检测组分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价指标2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III.药力学试验IV.临床试验3V.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出曲线相似性判定VI.生物等效性试验结果记录事项1．试样2．试验结果1）目的与宗旨2）溶出度试验结果3）生物等效性试验结果4）药力学试验结果5）临床试验结果B．口服缓（控）释制剂I.参比制剂与仿制制剂II.生物等效性试验1．试验方法2.评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药力学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出曲线相似性及同等性的判定V.生物等效性试验结果记录事项4C．非口服制剂I.参比制剂与仿制制剂II.生物等效性试验III.药力学试验及临床试验IV.溶出度替代试验及物理化学常数测定V.生物学同等性试验结果记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表简写参数一览表图1生物等效性试验实施逻辑树图2溶出曲线相似性判定逻辑树图3口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。5序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来实践。如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。第2章专业用语本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：生物利用度相同的制剂。治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。原研制剂：作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I参比制剂【注解1】与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A.V.项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。②在第3章，A.V.项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批6号作为标准批号即可。试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。II．生物等效性试验1．试验方法（略）【注解3】1）试验计划（略）2）受试者例数对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-onsubjectstudy)”。“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。3）受试者【注解5】原则上选取健康成年志愿者。当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A.V.项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解6】。当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A.V.项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。[注]a类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。7另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在60％以上的情况。但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。【注解7】试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。4）给药条件（略）5）测定a.体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。b.采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。6）停止给药时间（略）2．评价方法（略）III．药力学试验本试验采用人体药理学指标来证明同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。8IV临床试验本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。V．溶出度试验本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。1．样品数量对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。2．试验时间pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。但当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验则可结束【注解8】。3．试验条件按照以下进行：装置：桨板法【注解9】溶出介质体积：原则上900ml【注解10】。试验温度：37±0.5℃溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。对于其他pH值介质，可采用McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸橼酸溶液进行勾对配制）。如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质【注解11】。1）酸性药物制剂a)选择依据：参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上的介质中【注解12】，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的介质。转速(rpm)溶出介质pH值50①1.2②5.5~6.5a)③6.8~7.5a)④水100①、②、③介质中的某一个a)92）中性或碱性药物、包衣制剂转速(rpm)溶出介质pH值50①1.2②3.0~5.0a)③6.8④水100①、②、③介质中的某一个a)a)选择依据：于参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中【注解14】，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的介质。3）难溶性药物制剂所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟50转、溶出介质中不加表面活性剂的条件下，在上述1）和2）中所罗列的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定的时间内均达不到85％的制剂。转速(rpm)溶出介质pH值表面活性剂50①1.2②4.0③6.8④水⑤1.2⑥4.0⑦6.8不添加不添加不添加不添加添加吐温-80a)添加吐温-80添加吐温-80100⑤、⑥、⑦中的某一个b)添加吐温-80c)a)吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增。增加时、只要在⑤、⑥和⑦任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则设定该介质中的