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2020/3/6比较基因组学ComparativeGenomics比较基因组学的基本概念比较基因组学的应用比较基因组学的研究方法比较基因组学与进化模式生物与比较基因组学研究比较基因组学比较基因组学的基本概念伴随着基因组的研究,相关信息出现了爆炸性增长,迫切需要对大量基因组数据进行处理,比较基因组学作为一门重要的工具学科应运而生。比较基因组学是通过对系统发育中的代表性物种之间的全方位基因和基因家族的比较分析，构建系统发育的遗传图谱,来揭示基因、基因家族的起源和功能及其在进化过程中复杂化和多样化的机制。比较基因组学的基本概念2020/3/6揭示非编码功能序列发现新基因发现功能性SNP阐述物种间的进化史阐明人类疾病过程的分子机制比较基因组学的应用2020/3/6物种完成年份总长度Mb已完成总长的百分数/%占常染色质百分数/Mb基因数/Mb酵母19961293100483线虫19989699100197果蝇20001166497117拟南芥200011592100221人类第22染色体199934709716人类第21染色体200033751007人类全基因组(PublicSequence)20012693849012人类全基因组(CeleraSequence)200126548399-9315基本完成DNA序列分析的真核生物基因组比较1999年12月1日，人体第22对染色体的遗传密码破译，人类首次成功完成人体染色体基因完整序列的测定，英、美、日三国研究人员合作完成第二小的染色体，34Mb，发现679个基因，55％新发现；先天性心脏病、免疫功能低下、精神分裂症、智力低下、出生缺陷以及许多恶性肿瘤(白血病）；679个基因中，545个是功能基因；134个是假基因，曾经发生过作用，但现在已不再发挥功能；200～300个功能和结构尚待确认的基因；160个人体基因与小鼠基因遗传密码相似，找到人类和生物在进化过程中更深层的秘密。比较基因组学的应用2000年5月德国和日本科学家完成人体第21对染色体测序最小的一对：33Mb，人体全部的1％；127个基因，估计还存在98个基因；多种遗传疾病相关基因白血病唐氏综合症阿尔茨海默症躁郁症：《躁狂抑郁多才俊》肌肉萎缩性侧索硬化症比较基因组学的应用Down综合征DSDownSyndrome21三体综合征(唐氏综合征）：染色体异常，3条21号染色体、先天愚型★妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流感、风疹等；★受孕时，夫妻一方染色体异常；★夫妻一方年龄较大；★妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四环素等；★夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或污染环境下工作；★习惯性流产史、早产或死胎的孕妇；★长期饲养宠物者。比较基因组学的应用第一章剖析天才第二章躁狂抑郁症第三章牛顿第四章贝多芬第五章狄更斯第六章梵·高第七章减弱创造力第八章增强天才朱立安·李布(JulianLieb)医学博士，私人执业的精神病医师，艺术家和小说家。D.杰布罗·赫士曼(D.JablowHershman)与朱立安·李布合著有《暴君的手足之情——躁狂抑郁与绝对权力、《天才的奥秘——躁狂抑郁与富于创造力的生命》等书。比较基因组学的应用???2006年05月1号染色体的基因测序完成，“生命之书”的最后一个章节150名英国和美国科学家、10年，块头最大；2.23亿bp，基因数量最多，达3141个，是平均水平的两倍，破译难度最大；350余种疾病：癌症、帕金森氏症、老年痴呆症、孤独症、智障；发掘出诊断和治疗5000多种遗传疾病以及恶性肿瘤、心血管疾病和其他严重疾患的方法，阻止甚至扭转一些疾病的遗传；神经生物学、细胞生物学、发育生物学相关学科发展。比较基因组学的应用2020/3/6利用不同物种基因组之间功能区域序列上、组织结构上的同源性：对系统发育中的代表性物种之间的基因和基因家族的比较分析；构建系统发育的遗传图谱；克隆新基因；揭示基因与基因家族的起源、功能、进化过程中复杂化和多样化的机制。比较基因组学的应用基因组比较作图Comparativemapping基于基因组全序列的比较基因组学研究基于DNA芯片技术的比较基因组学研究2020/3/6比较基因组学的研究方法1.基因组比较作图Comparativemapping利用共同的遗传标记(分子标记、cDNA克隆、基因克隆)对相关物种进行遗传/物理作图；比较遗传标记在相关物种基因组中的分布情况，揭示物种间DNA或DNA片段上的同线性synteny、共线性collinearity、微共线性microsynteny；对相关物种的基因组结构、基因组进化历程进行精确分析。比较基因组学的研究方法1.基因组比较作图Comparativemapping同线性synteny：相关物种间同源染色体或染色体片段上存在共同的遗传标记，但这些标记间的相对顺序可能存在差异;共线性collinearity：高度同线性，共同的遗传标记且标记排列顺序保守；微共线性：一个小的基因组区域内(一段特定的DNA序列)存在共线性的情形。YAC或BAC克隆的限制性图谱、DNA测序，比较分析发现基因组的微共线性。比较基因组学的研究方法2.基于基因组全序列的比较基因组学研究完成全基因组测序，针对全基因组序列进行比较分析，可精确到单碱基差异；比较已有的全基因组序列，如拟南芥、水稻、杨树等，进行系列研究，进展迅速；全基因组测序工程浩大，耗费巨大，不可能对所有研究的物种采用这种方式进行比较基因组研究。比较基因组学的研究方法3.基于芯片技术的比较基因组学研究以已知序列基因组为参考，通过芯片技术，进行未测序基因组与参考基因组间的比较基因组杂交分析；检测待比较基因组中对应DNA区域的存在、缺失、变异；成本较低，研究结果可靠性较高，应用前景广阔。2020/3/6比较基因组学的研究方法基因组成的相似性基因共线性：基因排列顺序的一致性；宏观共线性：遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致性；微观共线性：物理图上基因序列的一致排列；进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性；在进化过程中，基因共线性被各种因素所破坏，进化距离越远的物种之间基因共线性越差；物种间共线性程度可作为衡量它们之间进化距离的尺度。比较基因组学的研究方法高度保守和高度变异X染色体极为保守，人类和猫的X染色体具有纵贯全条的共线性；在保守性较低的区段，基因进化速率快于整个基因组的平均进化速率；种间基因组中很少表现共线性；甚至在同一物种的不同生态型之间这些区段也会发生较大变异；当用基因共线性程度估算物种分化年代时，应当注意避免高度保守和高度变异的区段。比较基因组学的研究方法2020/3/62020/3/6破坏基因组共线性的因素转座插入染色体重排区段加倍和缺失。比较基因组学的研究方法图位克隆--跨物种基因克隆有效的基因克隆技术，随着植物分子标记遗传图谱的建立和基因分子定位而发展起来；根据基因组研究提供的高密度遗传图谱、大尺寸物理图谱、大片段基因组文库和基因组全序列，利用分子标记辅助，直接克隆基因；无需事先知道基因的DNA序列，无需了解基因的表达产物；首先在拟南芥中取得成功，后来在番茄、大麦、小麦、甜菜、水稻，理论上适用于一切基因在水稻中运用该技术分离出抗白叶枯病基因Xa-21、Xa-1，抗稻瘟病基因Pi-b和矮生突变基因D1。在基因组较小的模式植物中，分离被精确定位在大基因组中的基因；避免大量重复序列的干扰，减少染色体步移的次数。2020/3/6直系同源集簇由祖先基因衍生的一组基因种间同源物：不同基因组中执行同一生物学功能；种内同源物（平行基因）：同一基因组中因基因加倍产生；预测新基因功能。2020/3/6比较基因组学与进化古细菌---产甲烷球菌与原核生物比较共同的染色体组织与结构：环状基因组、基因的操纵子结构；能量产生和固氮基因：与原核生物有很高同源性；蛋白质编码基因：与细胞分裂相关蛋白质、20多个无机离子运输蛋白的ORF，与原核生物同源；调控模式：类似于原核生物。2020/3/6与真核生物比较细胞遗传信息传递：转录和翻译系统；分泌系统；比较基因组学研究在进化系统树上，古细菌与真核生物亲缘关系比原核生物更近。在自养生物的三个分支，细菌、古细菌和真核生物中，细菌的分化发生较早。2020/3/6模式生物与比较基因组学研究模式生物原核生物酵母线虫果蝇小鼠、人类拟南芥、水稻、玉米、小麦模式生物modelorganism生物的一个物种species，在研究生命现象的过程中长期、反复地被作为研究材料其许多生命活动规律往往代表了许多物种共同的规律对其形态、解剖、生理、生化、细胞及遗传进行全面分析和归纳将对其研究中得出的规律，推演到相关的生物物种中，以加快其他各种生物研究的步伐。模式生物具备的基本条件容易培养，成本低廉，随时获取以供实验研究，繁殖周期短；能在短时间内产生大量的后代，满足研究分析的需求；十分方便地取得种内的遗传变异体；已经过长期研究取得该物种的丰富背景信息。模式生物modelorganism2020/3/6模式生物基因组研究特点1.“压缩”的基因组：基因组通常比较小，编码基因比例较高，重复序列和非编码序列较少；2.模式生物基因组中G+C%含量高，同时CpG岛的比例也比较高；3.在模式生物特别在人的基因组中发现了重复duplication；模式生物modelorganism2020/3/64在各种不同的物种中,大多数的重要生物学功能是由相当数量的同源序列基因(Orthologous)蛋白承担；5同线(synteny)连锁的同源基因在不同物种基因组中有相同连锁关系；6生物体的复杂性一般表现在“生物学”的复杂性,与基因组的C值大小及基因数量未必一定呈线性关系--C值悖论。模式生物基因组研究特点模式生物modelorganism2020/3/6原核模式生物比较基因组学基因组大小影响了基因数目还是基因尺度？尿殖道支原体--已知最小的基因组0.58Mb，由此确定能自我复制的细胞必需的一套最少的核心基因流感嗜血杆菌的基因组为1.83Mb基因大小：流感嗜血杆菌基因平均900bp，尿殖道支原体的基因为1040bp，差不多；基因密度：流感嗜血杆菌中平均1042bp有1个基因，尿殖道支原体中平均1235bp有1个基因；基因数量的差异：流感嗜血杆菌基因组有1743个ORF，而尿殖道支原体只有470个ORF。原核模式生物比较基因组学基因组大小影响了基因数目还是基因尺度？比较尿殖道支原体与流感嗜血杆菌这两个亲缘关系较远的生物基因组，选取其共同的基因（共240个）；再加上一些其他基因，组成一套含256个基因的最小基因组。酿酒酵母基因组—最简单的真核生物基因组：12,068kb，比单细胞的原核生物和古细菌大一个数量级；基因数：ORF5887，比原核生物和古细菌要多很多；基因密度：1个基因/2kb，密度小于流感嗜血杆菌和尿殖道支原体。酿酒酵母--最小的真核基因组裂殖酵母其次：密度是1/2.3kb，13.8Mb线虫：简单多细胞生物，基因密度为1/30kb。内含子：酿酒酵母4%的编码基因有内含子，裂殖酵母有40%编码基因有内含子。2020/3/6酵母---良好的实验系统单细胞，可在特定的培养基上生长，能够完全控制其化学和物理环境。酵母的生命周期也很适合被用来作遗传分析，可以构建一套16条染色体单倍型的详尽的图谱。可将其6000个基因中的任何一个用突变的等位基因替代或准确地从基因组中缺失。线虫简单多细胞生物减数分裂细胞核外形细胞分裂胚胎形态的发育2020/3/6果蝇基因组果蝇基因组全长120mb，2/3是euchromatin，1/3是heterochromatin；BlastSearch确定有14113个转录产物（功能基因）。Science,287:2185-2195(2000)2020/3/6人类基因组的一个片