94病毒性肝炎的治疗和预防幻灯片

病毒性肝炎病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病病原分型传播途径临床上以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸治疗及疫苗概述基本特征HAVHBVHCVHDVHEVHGVTTV病毒属微小RNA嗜肝DNA黄病毒科未定论未定论黄病毒科未定论病毒科肝病毒科正丙型肝炎病毒属嗜肝DNA病毒属病毒属直径27nm42nm30~36nm36nm32~34nm——基因组单股正链环状双股单股正链单股环状单股正链单股正链单股正链RNADNARNA闭合RNARNARNADNA基因组长度7.4kb3.2kb9.4kb1.7kb7.5kb9.2kb3.7kb病毒特点只有一多变异必被HBsAg肝细胞内个血清包被复制由胆型和抗汁排出原抗体系统病原学HBsAg与抗-HBsHBsAg是HBV存在的间接指标，存在于各种分泌物和体液中抗-HBs是一种保护性抗体,在疾病的恢复期出现HBcAg与抗-HBcHBcAg：HBV复制的指标，主要存在于受感染的肝细胞核内抗-HBc：HBV感染的标记IgM型抗体:有鉴别诊断意义IgG型抗体:保持多年,过去感染的标志HBV的抗原-抗体系统HBeAg与抗-HBeHBeAg：在血清中出现稍后于HBsAg，消失早，HBV活动、复制和有传染性的重要标记前C区变异时HBeAg阴性，而HBV仍在活动复制抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低HBV的抗原-抗体系统HBVDNA聚合酶：（HBVDNAP）位于HBV核心部位，血清中HBVDNAP活力是判断病毒复制，传染性高低的直接标志HBVDNA：是病毒复制和传染性的直接标志HBV的分子生物学标记黄病毒科丙型肝炎病毒属单股正链RNA，全长约9.4kbHCV基因组具有显著的异质性：准种特性（quasispecies)基因分型HCV抗原抗体系统丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV)HCV感染的血清学标志抗-HCV在HCV新感染、慢性感染和感染后康复者中均可检测到方法酶联免疫法(EIA)辅助试验(RIBA™)灵敏度97%特异度99%HCV标志诊断解释抗-HCV阴性，可能：血清转化延误早期阴性期(8~9周“空窗”)空窗期延长(6~9月或更长)持续阴性1~3%病人永远测不到抗-HCV某些病人康复后抗-HCV消失HCVRNA暴露后1~2周内可测到间隙病毒血症处于急性血清转化期慢性感染HCVRNA定性(有无病毒)：活动性感染(急性或慢性)检测方法PCRTMA(transcriptionmediatedamplification)灵敏度为10~50IU/ml定量(滴度)：灵敏度较低(600IU/mL)不用于HCV感染的最初检测主要用于疗效监测基因型用于确定治疗方案甲型肝炎，戊型肝炎传染源：急性期患者和隐性感染者传播途径：粪-口途径传播易感人群：抗HAV阴性者流行病学乙型肝炎传染源：急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者传播途径：母婴传播；血液、体液传播；其他传播途径易感人群：抗HBV阴性者流行特征流行病学丙型肝炎传染源：急、慢性患者和无症状病毒携带者传播途径：输血及血制品；注射、针刺器官移植、血液透析传播；生活密切接触；性传播；母婴传播易感人群：普遍易感流行病学HBeAg阳性HBeAg阴性/抗HBe阳性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段慢性乙肝感染的过程中/重度慢性乙肝肝硬化疾病进展急性HBV感染90%新生儿25–30%儿童10%成人进展的慢性肝炎肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化静止的携带者EASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)慢性感染15–40%爆发性肝衰竭~2%临床分型急性肝炎：急性黄疸型;急性无黄疸型慢性肝炎：轻、中、重度慢性肝炎重型肝炎：急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化临床表现潜伏期甲型肝炎：4周（2~6周）乙型肝炎：3个月天（1~6月）丙型肝炎：40天（2~6周）丁型肝炎：4~20周戊型肝炎：6周（2~9周）临床表现急性黄疸型肝炎（2-4个月）黄疸前期：1~21天，平均5~7天黄疸期：2~6周⑴自觉症状好转；⑵黄疸加深；⑶梗阻黄疸表现；⑷肝脾肿大恢复期：2周~4个月，平均一个月急性无黄疸型肝炎临床表现轻度慢性肝炎；中度慢性肝炎；重度慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻中重ALT和或AST(U/L)胆红素(µmol/L)白蛋白(g/L)A/Gγ-球蛋白(%)凝血酶原活动度(%)胆碱酯酶(U/L)≤正常3倍≤正常2倍≥35≥1.4≤21705400正常3倍正常2倍～正常5倍35～321.4～1.021～2670～60≤5400～4500正常3倍正常5倍≤32≤1.0≥2660～404500约占全部肝炎中的0.2%～0.5%病因及诱因复杂:重叠感染;机体免疫状况;妊娠;HBV前C区突变;过度疲劳;精神刺激;饮酒;应用肝损害药物;合并细菌感染;有其他合并症等重型肝炎急性重型肝炎:2周内，病程在三周内，病死率高亚急性重型肝炎：15d-24周，病程超过3周至数月慢性重型肝炎重型肝炎肝内淤胆，又称毛细胆管炎型肝炎临床特点淤胆型肝炎代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)60%。肝炎肝硬化血常规尿常规肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)天东氨酸转氨酶(AST)乳酸脱氢酶(LDH)γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)胆碱酯酶碱性磷酸酶(ALP)血清蛋白胆红素实验室检查凝血酶原活动度(PTA)血氨血糖血浆胆固醇补体甲胎蛋白(AFP)胆汁酸肝纤维化指标实验室检查甲性肝炎抗HAVIgM；抗HAVIgG乙型肝炎丙型肝炎抗HCVIgM和抗HCVIgGHCVRNA丁型肝炎HDAg、抗HDIgM和抗HDIgGHDVRNA戊型肝炎抗HEVIgM和抗HEVIgGHEVRNA病原学检查HBsAg：感染的一般性标志物；最早出现的血清学标志物；持续时间6月=慢性感染;抗-HBs:中和抗体；恢复期和/或对HBV具有免疫力；HBV疫苗接种产生免疫保护作用的标志物；HBeAg：提示病毒复制活跃并有传染的危险性,前C区/C区启动子变异的HBV感染时表现为阴性;抗-HBe:提示病毒不再复制；传染性降低和疾病恢复期；前C区/C区启动子变异;实验室诊断HBV血清学检测抗－HBC:急性感染时可出现高滴度IgM型抗-HBc，通常在6个月内消失15％–20%慢性乙型肝炎再活动的病人可以出现低滴度的IgM型抗HBc阳性乙型肝炎恢复后或慢性HBV感染的病人可以检测出IgG型抗-HBc单项IgG型抗-HBc阳性可能提示HBV隐性感染实验室诊断HBV血清学检测血清HBV免疫标志几种常见组合和释义:(1)“大三阳”：如果HBVDNA阴性，需要复查(2)“小三阳”：①HBVDNA阳性；②HBVDNA阴性(3)三抗体阳性：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc(4)HBsAg和HBeAg阳性(5)血清转换：①e抗原血清转换；②s抗原血清转换(6)抗-HBs阳性：①中和抗体；②s基因变异后？实验室诊断HBV血清学检测（1）HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效实验室诊断HBVDNA、基因型和变异检测（2）HBV基因分型。常用的方法有：1)基因型特异性引物PCR法；2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)；4)PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；5)基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。实验室诊断HBVDNA、基因型和变异检测可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。影像学诊断明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效的金标准肝组织中原位检测病毒抗原或核酸，以确定病毒复制状态肝组织病理检查肝性脑病上消化道出血肝肾综合征(hepatorenalsyndrome)感染重型肝炎并发症流行病学资料临床诊断病原学诊断诊断其他原因引起的黄疸溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸鉴别诊断其他原因引起的肝炎其他病毒所致的肝炎感染中毒性肝炎药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝炎脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆状核变性(Wilson病）鉴别诊断急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎后肝硬化慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者治疗急性肝炎急性甲型,戊型,乙型急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCVRNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNα3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000mg/d治疗免疫耐受期无临床症状ALT正常HBVDNA高水平HBeAg阳性肝组织学无明显异常HBeAg年自然清除率2%-3%发生HCC危险性0.5%抗病毒治疗效果不佳免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝临床症状ALT升高HBVDNA低水平HBeAg阳性HBeAg年清除率10-20%肝硬化年发生率10-20%15-25%最终死于肝硬化或肝细胞癌抗病毒治疗效果佳非活动性携带状态年龄35ALT持续正常低水平HBsAg,HBeAg(-)HBVDNA低水平或(-)肝细胞内HBcAg(-)无活动性炎症反应及纤维化有些病例可能为肝硬化不需要治疗HBeAg阴性慢乙肝年龄35ALT升高低水平HBsAg,HBeAg(-)抗HBe(+)HBVDNA(+)肝细胞内HBcAg(+)活动性炎症反应及纤维化病情反复自发缓解少需要治疗慢性HBV感染的自然史一般治疗适当休息合理营养心理平衡药物治疗改善和恢复肝功能：非特异性护肝药；降酶药；退黄药物免疫调节抗肝纤维化治疗慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。总体治疗目标慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应2×ULN；(3)如ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的A