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全国高等学校教材内科学第6版第五篇第二、三、五章温州医学院第一临床学院讲义肾小球疾病概论、肾小球肾炎、IgA肾病温医一院肾内科黄朝兴2006.3肾小球疾病的病因•原发性•继发性•先天遗传性•除外先天遗传性和继发性原因才考虑为原发性。肾小球疾病的特点•双侧肾脏弥漫性累及，但不一定是100%的肾小球累及。这里的“弥漫性”与组织学上的同样名称含义不同，后者是针对取材组织而言。•累及的肾小球可病变程度基本一样，或不一样。肾活检经皮肾穿刺活组织检查术是用来观察肾小球疾病基本病理改变和进行病理分型的主要方法。完整的肾病理诊断病理+免疫病理+超微病理原发性肾小球疾病的病理学分类WHO1982A．肾小球轻微病变和微小病变B．局灶和（或）节段性肾小球病变1.局灶性肾小球肾炎2.局灶和节段性肾小球玻璃样变和硬化。C．弥漫性肾小球肾炎1.膜性肾小球肾炎（膜性肾病）2.系膜增生性肾小球肾炎3.毛细血管内增生性肾小球肾炎4.系膜毛细血管性肾小球肾炎(膜增生性肾炎Ⅰ型和Ⅲ型)5.电子致密物沉积病（即膜增生性肾炎Ⅱ型）6.新月体性（毛细血管外）肾小球肾炎D．硬化性肾炎E．未分类肾小球肾炎原发性肾小球疾病的临床分类•急性肾小球肾炎•急进性肾小球肾炎•慢性肾小球肾炎•隐匿性肾小球疾病[无症状性血尿或（和）蛋白尿]•肾病综合症肾小球疾病的发病机制•多数原发性、继发性肾小球疾病皆是免疫介导性炎症疾病，由免疫引起炎症导致肾小球损害。但在慢性进展过程中也有非免疫非炎症机制参与。•免疫反应分体液免疫和细胞免疫。体液免疫主要指循环免疫复合物和原位免疫复合物。循环免疫复合物和原位免疫复合物在肾炎发病机制中的作用已公认，细胞免疫在某些肾炎中的重要作用也肯定。循环免疫复合物沉积•抗原可来自所有外源性抗原和非肾的内源性抗原，先在血液循环内与相应的抗体形成免疫复合物，然后沉积肾小球导致损伤。•机体单核-巨噬细胞系统吞噬功能或/和肾小球系膜清除功能减退时，使循环免疫复合物（CIC）易沉积于内皮下和系膜。原位免疫复合物型•循环中游离抗体（或抗原）在肾小球局部与肾小球固有抗原或植入抗原（或抗体）结合形成免疫复合物，并导致肾炎。•循环免疫复合物（CIC）的沉积，也能像植入抗原一样与循环抗体（或抗原）在原位发生作用，或与类风湿因子、抗独特型抗体等结合。免疫复合物沉积的形状和部位•原位免疫复合物沉积（1）抗体与肾小球固有抗原反应：免疫荧光可见IgG和补体C3沿肾小球毛细血管壁呈线性沉积。电镜检查无电子致密物；（2）抗体与肾小球种植抗原反应：免疫荧光可见免疫球蛋白和补体成分沿肾小球毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜检查可见沿肾小球基底膜外侧（上皮下）电子致密物。•循环免疫复合物沉积免疫荧光可见免疫球蛋白和补体成分沿肾小球系膜区或肾小球毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜检查可见系膜区或肾小球基底膜内侧（内皮下）电子致密物。原发性肾小球疾病的发病机制Ⅰ原位免疫复合物沉积抗体与肾小球固有抗原反应如：抗肾小球基底膜病抗体与肾小球种植抗原反应如：膜性肾病，Ⅱ循环免疫复合物沉积如：IgA肾病Ⅲ细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积例如：新月体性肾小球肾炎Ⅲ型Ⅳ免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积如：微小病变肾病，局灶节段性肾小球硬化炎症反应•免疫反应需要引起炎症反应才能导致肾小球损伤。•炎症介导系统可分为炎症细胞和炎症介质两大类。炎症细胞•主要包括单核-巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及血小板。炎症细胞可产生炎症介质引起炎症反应，还可直接分泌细胞外基质，产生抑制细胞外基质分解的蛋白酶和激活成纤维细胞等，参与慢性肾脏病进展。•肾脏固有细胞在肾小球免疫介导性炎症中也是主动参与者。炎症介质•补体：C5b-9•凝血纤溶系统因子•血管活性胺:ET、AⅡ•生物活性肽：TGF-β、PDGF、IL•生物活性酯•细胞粘附分子•活性氧•活性氮：NO非免疫机制的作用•血液动力学改变，“高滤过”学说，促进肾小球硬化；•大量蛋白尿加重肾小管间质损伤；•高脂血症加重肾小球损伤肾小球高滤过慢性肾衰竭进展的共同通路：5/6肾切除→高滤过、高灌注、高压力→局灶肾单位丢失“三高”—血管紧张素Ⅱ（AⅡ）和TGF-ß增加—肾小球硬化；“三高”→蛋白尿滤过→肾小管间质炎症→肾间质纤维化高滤过在肾实质下降15%~20%时即已出现蛋白尿蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志，其本身也是一种可造成肾小管间质损害肾毒性物质。蛋白尿：直接损伤肾小管，通过导致肾小管上皮表型转化、分泌炎症因子的间接损伤作用。已证实，对肾功能丧失35%以上的伴或不伴糖尿病的人群，降低蛋白尿30%以上可明显延缓肾脏病的进展速度。临床表现•肾小球疾病的基本临床特征表现为蛋白尿、血尿、水肿和高血压伴或不伴肾小球滤过率下降。肾小球源性血尿•新鲜尿沉渣相差显微镜检查尿红细胞形态和尿红细胞容积分布曲线可帮助区分血尿来源。•尿红细胞变形、尿中有红细胞管型或血尿伴较大量蛋白尿，多提示肾小球源性血尿。•肾小球源性血尿产生的主要原因为肾小球基底膜断裂，红细胞通过该裂缝时受挤压，还与通过肾小管时受渗透压和PH作用有关。蛋白尿的定义•正常人尿蛋白排出量低于150mg/24小时尿，其中包括白蛋白、免疫球蛋白和其他血浆蛋白成分，用尿常规的定性试验测不出•蛋白尿的定义是尿蛋白排出量超过150mg/24小时尿微量白蛋白尿的定义•正常尿白蛋白排出量低于30mg/24小时尿，尿蛋白排出量大于300mg/24小时尿才能用尿常规的定性试验测出，故微量白蛋白尿的定义为30~300mg/24小时尿。•正常尿白蛋白排泄率低于20mg/min，微量白蛋白尿的第二个定义是白蛋白尿排泄率20~200mg/min•微量白蛋白尿的第三个定义是尿白蛋白/肌酐比率：男17-250mg/g，女25-355mg/g肾小球性蛋白尿•大量蛋白尿3.5g/24h，提示肾小球性蛋白尿。•肾小球性蛋白尿的产生是由于肾小球滤过膜的损伤，包括电荷屏障和/或分子屏障破坏所致。•选择性蛋白尿，电荷屏障破坏所致，呈中分子为主的蛋白尿；•非选择性蛋白尿，分子屏障破坏所致，呈大、中分子蛋白尿。肾病性水肿•血浆胶体渗透压降低，肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活，醛固酮活性增加，抗利尿激素分泌增加，肾内钠、水潴留因素。•肾病性水肿多从下肢部位开始，呈可凹陷性水肿。肾炎性水肿•GFR下降：球管失衡为常见机制。交感神经兴奋—肾小球滤过率下降—肾小管重吸收增加；血管加压素增加—肾小球滤过率下降――肾小管重吸收增加。•表现肾小球滤过分数下降，毛细血管通透性增加。•肾炎性水肿多从眼睑、颜面部开始，呈非凹陷性水肿。高血压•肾小球病常伴高血压，慢性肾衰竭患者90%发生高血压。•肾小球病高血压的发生机制为（1）钠、水潴留，表现为容量依赖型，80%以上；（2）肾素－血管紧张素系统激活，肾素分泌增加；肾素依赖型：10%，（3）肾内降压物质下降：前利腺素，缓激肽。肾小球病的肾功能损害•急性肾炎综合症：可表现一过性氮质血症。•急进性肾炎综合症：常在数周或数月内发展为少尿或无尿性肾衰竭。•慢性肾炎综合症：以缓慢发生肾小球滤过率下降又持续进展的肾功能不全为特征。肾小球肾炎•共同特征：双肾累及。•临床表现肾炎综合症；•病理：增生性肾炎；•发病机理：免疫介导，以免疫复合物性肾炎为主。急性肾小球肾炎(acuteglomerulonephritis)•以急性肾炎综合症为主要表现的一组疾病。其特点为急性起病，呈血尿、蛋白尿、水肿和高血压，可有一过性氮质血症。多有前驱感染，多见于链球菌感染后，而其他细菌、病毒及寄生虫感染也可引起。急进性肾小球肾炎•是以急进性肾衰竭综合征为表现的一组疾病•其特征：起病类似急性肾炎综合症，肾功能在几周内急剧坏转，常在早期出现少尿性急性肾衰竭。•病理类型：新月体性肾炎。慢性肾小球肾炎Chronicglomerulonephtitis慢性肾炎的定义•起病缓慢，以蛋白尿、血尿、高血压和水肿为基本表现，病情迁延，病变缓慢进展，可有不同程度的肾功能减退，最终将发展为慢性肾衰竭的一组肾小球病。•典型表现：肾炎综合征+慢性肾功能减退病因、发病机理和病理•仅少数由急性肾炎发展所致•病理：多由IgA肾病、系膜增生性肾炎、系膜毛细血管性肾炎、膜性肾病及局灶节段性肾小球硬化等肾炎引起，晚期均转化为硬化性肾炎。•进展的影响除免疫炎症外，非免疫非炎症因素占重要地位，如高滤过，蛋白尿，高血脂硬化性肾炎病理改变肉眼观察：颗粒性固缩肾。光镜：大多数肾小球呈球性硬化或纤维化，伴广泛肾小管萎缩和间质纤维化。可见残余肾单位肥大扩张。免疫荧光：阴性。电镜：肾小球硬化或纤维化。临床表现•以青中年、男性为主。起病缓慢，病情迁延。•临床表现多样性，可轻可重。可有水肿、高血压、蛋白尿、血尿及管型尿等表现中的一项或数项。有时可伴有肾病综合征或重度高血压。•病程中可有类似急性肾炎之表现，常因感染（如呼吸道感染）诱发。•随着病情发展，可有肾功能减退、贫血、电介质紊乱等情况出现。诊断•凡尿检异常（蛋白尿、血尿、管型尿）、水肿及高血压一年以上，无论有无肾功能损害均应考虑此病，在除外继发性肾小球肾炎和遗传性肾小球肾炎后，可临床诊断慢性肾炎鉴别诊断•继发性肾小球肾炎如狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎等•Alport综合征•其他原发性肾小球疾病如隐匿性肾小球疾病、感染后急性肾炎•原发性肾损害慢性肾炎治疗（1）•着重延缓肾功能进行性恶化、改善或缓解症状及防止并发症。•积极控制高血压：高血压加重高滤过。降压药的选择：首选ACEI或ARB，在Scr〈3mg/dl可用，起延缓轻中度肾功能衰竭进展的作用（不依赖降血压的作用）；联合CCB或其他直接扩血管药。•降压要求的目标值：蛋白尿≤1g/d，〈130/80mmHg；蛋白尿≥1g/d，125/75mmHg血管紧张素原肾素→↓血管紧张素Ⅰ肾素途径非ACE途径→↓←ACE→血管紧张素Ⅱ↙↘血管收缩肾上腺皮质球状带分泌醛固酮缓激肽P物质脑啡肽↓无活性片段RAS模式图慢性肾炎治疗（2）•低蛋白饮食：GFR＜60ml/min开始限制•应用抗血小板药•糖皮质激素和细胞毒药•避免加重肾损害的因素隐匿性肾小球疾病（无症状性尿检异常）•仅表现肾小球源性血尿或（和）蛋白尿而无水肿、高血压及肾功能损害的一组肾小球病。•病理：IgAN，ML，MsPGN，FPGN，•仅有血尿而无蛋白尿称为单纯性血尿。•尿蛋白＜1.0g/24h，以白蛋白尿为主，无血尿，称单纯性蛋白尿。•排除尿路疾病所致血尿•排除功能性蛋白尿、体位性蛋白尿等生理性蛋白尿IgA肾病IgANephropathy定义、发病率•指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球病。•IgA肾病为全球性最常见原发性肾小球肾炎。据我国肾活检资料统计，IgA肾病患病率约占原发性肾小球疾病的40%•具有进展性质：十年内约10%-20%患者进入尿毒症发病机理•发病机理：免疫复合物性肾炎。•黏膜免疫•沉积于系膜区的IgA免疫复合物（IgAIC）或多聚IgA均为IgA1，相似于血清型IgA，提示为骨髓源性IgA•IgA1的绞链区糖基化缺乏•系膜细胞存在IgA1结合蛋白或受体病理改变•光镜：多种病理类型。多为局灶节段性肾炎和系膜增生性肾炎。•免疫荧光：弥漫性系膜区颗粒状IgA沉积。可伴IgG、IgM沉积，但强度不如IgA；常伴补体C3高强度沉积。•电镜：可见系膜区大块电子致密物沉积。临床表现•好发于青少年，男性多见。•多种临床表现。主要表现无症状性尿检异常（50%），几乎都有镜下血尿。也可呈肾病综合症（10%-20%）或急性肾炎综合症（10%-15%）或急进性肾炎综合症（10%）。10%-20%病例可呈慢性肾炎综合症，10年内发展至终末期肾。•起病前多有感染。典型者呈“咽炎”同步血尿：上感后3天内肉眼血尿。可呈反复发作肉眼血尿•早期发生高血压不常见（5%-10%），随病程延长高血压发生率增加。实验室检查•肾小球源性血尿•蛋白尿•血清IgA升高的患者占30%-50%诊断•依赖肾活检标本的免疫病理检查•诊断原发性IgA肾病，必须排除过敏性紫癜和慢性酒精性肝硬化等所致继发性系