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马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码1/131．概述本系统由自动多介质过滤器、活性碳吸附器、自动加药系统、保安微滤器、一级反渗透装置、混合离子交换器、精密微滤器、纯水罐、输水管、泵等组成，主要用于处理符合饮用水标准的自来水为公司的药品生产、设备清洗提供符合规定标准的纯化水，其设计能力为纯化水产量5吨/小时,供水压力为0.2MPa。2009年1月新增臭氧发生器，并开始使用臭氧水对纯化水系统进行消毒，本次验证仅对新增的臭氧发生器进行安装确认，同时进行运行确认和性能确认项目。2．目的本次验证的目的重点是确认该臭氧消毒系统安装符合设计标准，能正常、稳定的运行，同时保证消毒效果持续达到设计的标准，且纯化水系统经臭氧水消毒后，其生产和输送的纯化水各项指标符合《中国药典（2005年版）》规定质量标准。3.编制依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）国家药品监督管理局《药品生产验证指南》2003年《消毒技术规范》卫生部4．适用范围公司纯化水系统包括口服液体制剂车间分配系统和软膏车间、制剂大楼分配系统。5．职责5.1验证领导小组5.1.1负责验证方案的审批。5.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。5.1.3负责验证数据及结果的审核。5.1.4负责验证报告的审批。5.1.5负责发放验证证书。5.1.6负责再验证周期的确认。5.2部门职责马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码2/135.2.1生产中心：负责组织验证所需仪器、设备的安装、调试，并做好相应的记录；负责臭氧消毒的实施；负责根据验证试验结果，修改纯化水系统操作规程；负责设备档案的建立。5.2.2质量保证部：负责验证过程的监控，负责取样、分析、检测及试验后的数据收集、记录。5.2.3设备工程部：负责验证方案的实施，负责设备的安装及运行的确认；负责建立设备档案，负责操作、维护保养操作文件的起草和修订。5.2.4口服液车间：负责车间洁净区的清洁，协助验证项目的完成。5.3项目验证小组5.3.1负责验证方案的制定和实施。5.3.2负责验证工作的组织与协调。5.3.3负责验证数据的收集和结果的评定。5.3.4负责完成验证报告。验证小组组成及分工如下：姓名部门及职务验证工作中的职责王洪水口服液体制剂车间主任验证负责人，负责组织实施验证方案，完成验证报告喻晶口服液体制剂车间班长验证执行负责人，实施验证方案、收集整理数据，完成验证报告刘蓉蓉文件管理QA协作起草验证方案,对收集的数据进行审核胡兵设备工程部负责验证过程中的安装确认及运行确认陈红漫QC主管负责验证过程中检验工作的安排,检验报告的发出6.验证内容6.1安装确认6.1.1安装确认的目的对供应商提供的技术资料进行审查，对设备开箱检查验收，以及设备的安装进行检查，以确认其是否符合设计方案的技术要求。马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码3/136.验证内容6.1安装确认6.1.1安装确认的目的对供应商提供的技术资料进行审查，对设备开箱检查验收，以及设备的安装进行检查，以确认其是否符合设计方案的技术要求。6.1.2文件资料确认确认方法：设备工程部在开箱建立设备档案，整理使用手册等技术资料，按表2所列的项目逐项核对。所有资料归档保存。可接受标准：表中所列文件资料齐全，并有明确的存放地点。异常情况的处理：如文件资料缺乏，则由设备工程部负责收集。确认记录：文件资料确认表名称套数是否齐全存放处购买报告产品定货合同使用说明书产品合格证装箱单开箱验收单验收报告偏差：小结：检查人：复核人：日期：6．1．3臭氧发生器的安装确认安装确认的方法：设备工程部按安装确认的内容，结合设计方案、安装图纸对设备、系统的安装逐一检查，并与设计方案的要求核对。马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码4/13可接受标准：设备、管路、电气系统的安装符合设计的要求。异常情况的处理：设备安装确认过程中，若出现个别项目不符合标准结果时，按下列程序处理：1.请施工方或供应商改进；2.若属设备方面的原因，必要时报告验证领导小组，调整设计方案或对设备进行处理。确认记录：无油润滑空气压缩机检查项目要求检查情况安装安装正确型号FB-95/7功率1.1KW电气220V/50Hz生产商上海捷豹压缩机制造有限公司偏差：结论：检查人：复核人：日期：不锈钢自吸式气液混合泵1检查项目要求检查情况安装安装正确规格40QYB-6功率4KW电气380V/50Hz材质304不锈钢连接螺纹连接生产商杭州南方特中泵业有限公司偏差：结论：检查人：复核人：日期：马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码5/13不锈钢自吸式气液混合泵2检查项目要求检查情况安装安装正确规格25QY-2功率1.1KW电气220V/50Hz材质304不锈钢连接螺纹连接生产商杭州南方特中泵业有限公司偏差：结论：检查人：复核人：日期：纯氧（O2）发生器检查项目要求检查情况安装安装正确型号OW-20TB功率100W电气220V/50Hz生产商广州大环臭氧科技有限公司偏差：结论：检查人：复核人：日期：臭氧（O3）发生器检查项目要求检查情况安装安装正确型号SOZ-YW-40G功率550W马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码6/13电气220V/50Hz生产商广州大环臭氧科技有限公司偏差：结论：检查人：复核人：日期：6．2运行确认6.2.1运行确认的目的：证明设备、系统及其各项技术参数能达到设计要求和生产工艺的要求。6.2.2验证所需的仪器仪表系统验证中所用的仪器仪表的准确无误直接影响着验证结果的正确性，因此要确认这些仪器仪表的校正情况。确认方法：由设备工程部负责确认所用的仪器仪表的校验情况。可接受标准：表四所附仪器仪表应有校正报告或证书。确认记录：仪器仪表校验名称编号校验周期结果检验证书编号偏差：小结：检查人：日期：复核人：日期：6.2.3运行确认的内容：检查设备、系统每个部件的运行情况，管道是否有泄露等缺陷。参数测定：按《纯化水系统清洁消毒规程》操作，在规定时间内应达到消毒浓马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码7/13度。6.2.4运行确认的方法由口服液体制剂车间按《纯化水系统清洁消毒规程》进行系统运行实验。运行确认由口服液体制剂车间负责、设备工程部、质量保证部协助。口服液体制剂车间按运行确认内容逐一检查各部件的运行是否正常，检测各项技术参数。臭氧水浓度的测定由化验室负责。6.2.4.1系统操作参数的检测6.2.4.1.1检查纯化水处理每个设备的运行情况在加水加压情况下，检查各个设备的运行情况是否运行正常，确认该系统运行能达到设计要求。项目试验内容检查情况原水箱无渗漏多介质过滤器运行活性碳过滤器运行保安过滤器运行反渗透系统检查运行情况、清洗情况中间水箱无渗漏混合床检查运行、再生结果贮罐—1无渗漏、检查贮水罐的水循环贮罐—2无渗漏、检查贮水罐的水循环偏差：小结：检查人：复核人：日期：6.2.4.1.2设备参数检测检测项目规定标准检查结果多介质过滤器流量小于10m3/h压力小于0.4MPa活性碳过滤器流量小于10m3/h压力小于0.4MPa马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码8/13保安过滤器压力小于0.4MPa反渗透系统出水流量≥5.0m3/h电导率≤20μS/cm水回收率65%脱盐率99%进出水压力≤1.5MPa混合床进水流量5.0m3/h-20.0m3/h进水压力≤0.4MPa出水电导率≤1μS/cm再生方式分层再生偏差：小结：检查人：复核人：日期：6.2.4.2臭氧浓度的测定检测方法：取200g/L的碘化钾溶液20ml,加入碘量瓶中，加臭氧水300ml，加3mol/L硫酸5ml，混匀。用0.005mol/L硫代硫酸钠标准溶液滴定，以滴定中用去硫代硫酸钠毫升数（V），计算臭氧浓度（mg/L）=V*C*24000/300。取样方法：将取样点的水放流5分钟后再接取水样。可接受标准：口服液体制剂车间分配系统的消毒开臭氧发生器循环30分钟后在贮罐-1测臭氧浓度，达到1mg/L后关臭氧发生器再循环30分钟后在贮罐-1和回水口-1测臭氧浓度，应不低于0.5mg/L。软膏车间、制剂大楼分配系统的消毒开臭氧发生器经气液混合泵混合40分钟后在贮罐-2和总回水口-2测臭氧浓度，达到1mg/L后关臭氧发生器并向软膏车间、制剂大楼贮罐输送，10分钟后在软膏车间、制剂大楼贮罐测臭氧浓度并开循环，30分钟后在软膏车间、制剂大楼贮罐和回水口测臭氧浓度，应不低于0.5mg/L。马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码9/136.2.4.3纯化水系统管道的冲洗将纯水罐和循环管道里的臭氧水排尽，然后再制纯化水，打开纯化水泵循环，由各纯化水贮罐排水阀及各个使用点循环排放60分后分别在贮罐-1，制剂大楼、软膏车间贮罐测臭氧残留量。可接受标准：检测不出臭氧浓度。纯化水系统贮罐及输送管道消毒记录名称：口服液体制剂车间分配系统日期：操作人：复核人：消毒纯化水贮罐-1加水量开臭氧发生器时间关臭氧发生器时间循环开始时间贮罐-1臭氧浓度循环结束时间贮罐-1臭氧浓度总回水口-1臭氧浓度臭氧水开始排放时间臭氧水结束排放时间纯化水冲洗开始时间纯化水冲洗结束时间系统：日期：操作人：复核人：消毒纯化水贮罐-2加水量开臭氧发生器时间关臭氧发生器时间气液混合结束时间贮罐-2臭氧浓度总回水口-2臭氧浓度循环开始时间制剂大楼贮罐臭氧浓度循环结束时间制剂大楼贮罐臭氧浓度回水口臭氧浓度臭氧水开始排放时间臭氧水结束排放时间纯化水冲洗开始时间纯化水冲洗结束时间马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码10/13系统：日期：操作人：复核人：消毒纯化水贮罐-2加水量开臭氧发生器时间关臭氧发生器时间气液混合结束时间贮罐-2臭氧浓度总回水口-2臭氧浓度循环开始时间软膏车间贮罐臭氧浓度循环结束时间软膏车间贮罐臭氧浓度回水口臭氧浓度臭氧水开始排放时间臭氧水结束排放时间纯化水冲洗开始时间纯化水冲洗结束时间6.2.5纯化水水质的预先测试分析臭氧消毒完成后，取样对系统生产的纯化水水质进行测试分析。取样点：总送水口—1、总送水口—2检测项目：化学指标及微生物指标合格标准：纯化水内控质量标准（依据《中国药典2005年版》二部制定）取样量：取样日期：取样人：检测日期：报告日期：项目指标结果性状无色澄明液体,无臭,无味酸碱度符合规定氯化物、硫酸盐与钙盐符合规定硝酸盐符合规定亚硝酸盐符合规定氨符合规定马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703版号A标题：纯化水系统再验证方案页码11/13二氧化碳符合规定易氧化物符合规定不挥发物符合规定重金属符合规定细菌、霉菌、酵母菌总数≤100个/ml偏差：结论：检查人：复核人：日期：6.2.6异常情况的处理系统运行确认过程中，应严格按标准操作程序操作，出现个别项目不符合标准的结果时，按下列程序进行处理：1．个别项目达不到设计要求，应由设备工程部负责进行处理或由请供应商进行处理。2．若属设备方面的原因，必要时报验证领导小组，调整设备运行参数或对设备进行处理。6.3性能确认6.3.1性能确认的目的确认臭氧消毒系统能够正常、稳定的运行，保证消毒效果持续达到设计标准的要求，且纯化水系统经臭氧消毒后，其生产和输送的纯化水各项指标符合《中国药典（2005年版）》规定质量标准。6.3.2性能确认的内容：项目指标性状无色澄明液体,无臭,无味酸碱度符合规定氯化物、硫酸盐与钙盐符合规定马应龙药业集团股份有限公司验证文件文件编号VM/W—703