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免疫检查点抑制剂所致irAEs的管理江苏省肿瘤医院陆建伟免疫相关不良反应（irAEs)作用机制:免疫相关不良反应(irAEs)：通过以CTLA-4和PD-(L)1为靶点的免疫检查点阻断剂使用，产生了一系列因免疫细胞(尤其是T细胞)组织浸润而导致的独特的毒性反应SosaA,etal.TherAdvMedOncol.2018Mar30;10:1758835918764628.PostowMA,etal.JClinOncol.2015Jun10;33(17):1974-82.肿瘤细胞表达免疫抑制分子逃离免疫监视免疫检查点抑制剂重新激活T细胞杀伤肿瘤免疫相关不良反应(irAE)活化的T细胞攻击正常组织自身抗体增加炎症性细胞因子增加CTLA-4异位表达致ADCCirAE发生率低：3/4级少见（＜5-10%）irAE类型◦相对常见：胃肠道，肝脏，内分泌，肺，皮肤◦罕见：神经系统，心脏，肾脏等irAE发生率：CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂＞CTLA-4抑制剂＞PD-1/PD-L1抑制剂irAE多为1/2级，3/4级发生率低AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.；NatRevClinOncol.2016Aug;13(8):473-86.肺炎肾上腺机能不足心肌炎血管炎葡萄膜炎甲状腺功能减退/亢进肝炎皮疹和白癜风胰腺炎自身免疫性糖尿病关节痛口干、黏膜炎脑炎、无菌性脑膜炎垂体炎血小板减少、贫血肾炎小肠、结肠炎irAE致死率：低112个研究，19217个患者的pool分析•PD-1抑制剂：0.36%•PD-L1抑制剂：0.38%•CTLA-4抑制剂：1.08%•CTLA-4+PD-1抑制剂：1.23%JAMAOncol.2018Sep13.研究对WHO的药物安全监视数据库进行回顾性分析，其中包含来自7个学术中心的记录，共计超过1600万个药物不良反应。通过对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4试验进行荟萃分析，以评估irAEs发病率。预防评估检查治疗监测了解irAEs的毒性谱识别免疫相关风险因素告知患者及其治疗医生irAEs缓解曲线复发免疫抑制并发症是否停止免疫治疗？是否仅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？基线检查治疗中监测治疗后随访基线值=参考值控制进展通常认为是免疫异常的毒性反应对症处理ChampiatS.etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74irAEs管理：5大要点大多数irAEs；可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可逆转*CTCAEs(commonterminologycriteriaforadverseevents):AEs常用标准术语*如仅表现为皮肤或内分泌症状，免疫治疗可继续CTCAEs*严重程度分级患者护理级别激素其他免疫抑制剂免疫治疗及后续应用1非卧床不推荐不推荐继续2非卧床局部激素或全身激素治疗口服0.5-1mg/kg/d不推荐暂时停用**3住院治疗全身激素治疗口服或静脉使用1-2mg/kg/d在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗4住院治疗考虑ICU全身激素治疗静脉使用甲基强的松龙1-2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用永久停用S.Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574irAEs处理一般原则皮肤毒性肺毒性肝毒性甲状腺相关毒性罕见毒性乏力毒性多伴随于免疫导致的内分泌系统毒性出现肿瘤整个发生、进展及免疫治疗过程中，均会出现不同程度的疲乏。发生时间：疲乏的发生率在75%-80%[1]，免疫治疗导致的Grade3to4疲乏发生率在1%--18%[2]。癌症相关性疲乏发生率：irAEs–癌症相关性疲乏癌症相关性疲乏（Cancer-RelatedFatigue，CRF）认可度较高的5种可能的发病机制：5-HT失调、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）功能失调、能量代谢异常、细胞因子调节异常、生理节律异常；免疫治疗性疲乏最相关机制：下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）功能失调、细胞因子调节异常、5-HT失调有关；在免疫治疗过程中，CRF很少单独发生，常常与免疫治疗导致的甲状腺相关毒性、肝脏毒性合并出现。[1]AhlbergK,EkmanT,Gaston-JohanssonF,MockV.Assessmentandmanagementofcancer-relatedfatigueinadults.Lancet2003;362:640-650.[2]MatíasRodrigoChacón.IncidenceofPlaceboAdverseEventsinRandomizedClinicalTrialsofTargetedandImmunotherapyCancerDrugsintheAdjuvantSetting.JAMANetworkOpen.2018;1(8):e185617I.首先通过量表对患者的疲乏进行评分。II.再结合其病史及引起疲乏的相关因素进行对症处理。针对接受免疫治疗的患者，参照《免疫治疗相关毒性管理指南》进行“并发症”处理。III.包括在癌症治疗中、癌症治疗后、以及生命终末期对CRF的不同处理方法。irAEs–疲乏评分为中度至重度患者的初步评估NCCN：2019.V1Cancer-RelatedFatigue参照《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》•乏力(Fatigue)也是癌症免疫治疗中常见的免疫相关不良事件免疫检查点抑制剂的不良事件MatíasRodrigoChacón.IncidenceofPlaceboAdverseEventsinRandomizedClinicalTrialsofTargetedandImmunotherapyCancerDrugsintheAdjuvantSetting.JAMANetworkOpen.2018;1(8):e185617针对积极治疗患者的干预患者及患者家属的教育与辅导；疲劳管理的一般策略；具体的干预措施•非药物干预体力活动、物理治疗、心理干预、营养咨询、改善睡眠、亮白灯疗法。•药物干预1、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴奋药物（如哌醋甲酯）；2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。3、完善睡眠障碍、营养缺乏或不平衡及合并症的治疗。药物干预尚处于研究阶段，但已有报道可改善部分患者的疲劳症状。哌醋甲酯应谨慎使用。老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚未确定。针对临终患者的干预患者及患者家属的教育与辅导；疲劳管理的一般策略；具体的干预措施•非药物干预体力活动、心理干预•药物干预1、A、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴奋药物（如哌醋甲酯）；B、糖皮质激素（泼尼松或地塞米松）。2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。3、完善睡眠障碍及合并症的治疗。非药物干预仅推荐体力活动和心理干预。增加糖皮质激素的推荐。老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚未确定。针癌症治疗后患者疲乏的干预患者及患者家属的教育与辅导；疲劳管理的一般策略；具体的干预措施•非药物干预体力活动、心理干预、营养咨询、改善睡眠•药物干预1、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴奋药物（如哌醋甲酯）；2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。3、完善睡眠障碍及合并症的治疗。非药物干预推荐减少。哌醋甲酯应谨慎使用。老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚未确定。irAEs–中度/重度疲乏患者的管理在药物选择相对匮乏的现状下，西洋参、巴西可可等天然药物及我国中医药有一定的临床价值体现。由CRPC牵头，正在制定中的《癌症相关性疲乏专家共识》，其中便针对中医药的应用有所阐述和推荐。irAEs-皮肤毒性CollinsLK,ChapmanMS,CarterJB,etal.Cutaneousadverseeffectsoftheimmunecheckpointinhibitors.CurrProblCancer[J],2017,41（2）:125-128皮肤毒性种类：常见的皮肤不良反应有皮疹，瘙痒及白癜风。较少见斑秃，口腔炎，皮肤干燥症等。也有银屑病加重及无皮肤病史患者发生银屑病样或苔藓样皮肤的报道。皮肤毒性分类：炎性皮肤病（各种急慢性皮肤炎症）；免疫性大疱性皮肤病（类似疱疹皮炎或大疱性类天疱疮）；角质形成细胞改变（棘层松懈性皮病，棘层松解性角化不良）；黑素细胞改变引起的免疫反应（痣的消退、结节性痒疹及白癜风）发生时间：治疗开始后数天/数周43%34%34%IPILIMUMABNIVOLUMABPEMBROZUMAB皮肤毒性的发生率3%0.0%5.0%2.5%皮疹瘙痒皮肤常见SAEs的发生率PD-1抑制剂联合治疗JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95瘙痒症白癜风斑丘疹分级临床表现1斑丘疹/皮疹覆盖10%BSA，伴/不伴有症状(如瘙痒，发热，紧缩感)2斑丘疹/皮疹覆盖10-30%BSA，伴/不伴有症状(如瘙痒，发热，紧缩感)；影响使用工具性日常生活活动3斑丘疹/皮疹覆盖＞30%BSA，伴/不伴相关症状；个人自理能力受限可能危及生命的剥脱性皮肤反应，包括：如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)患教：患者一出现症状就报告如果发生4级皮肤irAEs，SJS/TEN或DRESS综合症，应永久中止使用免疫治疗JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95irAEs-皮肤毒性管理建议（分级）免疫治疗最常见的肺毒性是肺炎，肺炎是免疫治疗相关死亡中重要原因之一影像学上肺炎可表现五大类：隐源性机化性肺炎(COP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，过敏性肺炎(HP)，或普通性间质性肺炎(UIP)/肺纤维化(PF)非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月)恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.2–18.1月)发生时间：抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2%PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1%PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高发生率：irAEs–肺毒性分级CTCAE描述治疗建议专家推荐1无症状：只需临床或诊断性观察•酌情推迟ICIs•考虑咨询呼吸和感染科医生•在每周期ICIs治疗前，复查影像学(至少每3周一次)如果显示影像学进展，将升级治疗方案如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状；如果症状加重，治疗方案升级•每2-3天进行自我症状监控，复查血氧饱和度(可使用个人脉搏血氧计)；每周至医院复诊•如果胸部影像学异常消失，考虑继续治疗并密切随访√2有症状；影响日常活动；需要使用药物干预治疗•推迟ICIs•考虑住院治疗•评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检•甲基强的松龙1mg/Kg/天(静滴或口服等效剂量)2-3天糖皮质激素/支持治疗：如果症状改善≤2级，使用小剂量类固醇激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗•如果症状和影像学缓建，药物评估后使用√(肺和感染性疾病)3症状严重；个人自理能力受限；需要吸氧•停用ICIs•住院治疗：考虑ICU治疗√4呼衰危及生命；需要紧急干预措施(例如，插管)•评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡盥洗。不典型病变部位考虑行活检•静滴甲基强的松龙2mg/Kg/天•2-3天糖皮质激素/支持治疗如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，麦考酚酯或丙种球蛋白如果临床症状改善：糖