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蒸发结晶蒸发结晶天津科技大学海洋科学与工程学院副教授硕导副系主任青海盐湖工业股份有限公司研发中心副主任王彦飞MP：13512026928王彦飞MP：13512026928工业结晶博客：结晶动画结晶动画致谢•感谢工业结晶界各位前辈及同仁的努力；感谢天津科技大学工业结晶与颗粒过程课题组的精诚•感谢天津科技大学工业结晶与颗粒过程课题组的精诚合作；天津科技大学颗粒过程研究室芒硝冷冻过程的控制技术研究和340米3/小时卤水冷冻法除硝工程的基础设计（企业项•.芒硝冷冻过程的控制技术研究和340米3/小时卤水冷冻法除硝工程的基础设计，（企业项目），2007.5-2008.12；•乳酸钙结晶过程研究（企业项目），2009.1-2010.1•氯化锶防结块研究（企业项目），•年产4万吨亚氨基二乙腈连续结晶工艺研究与工业设计（企业项目）2008-200•年产4万吨亚氨基二乙腈连续结晶工艺研究与工业设计（企业项目），2008-200•水合肼蒸发及冷却结晶工艺研究与工业设计（企业项目），2008-2009•酸钾连续结晶工艺设计（企业项目），2009-2010•草甘膦连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010•提钒除铬废水蒸发工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010•提钒除铬废水蒸发工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010•氯化亚锡连续结晶工艺设计（企业项目），2009-200•提高谷胱甘肽溶解速率工艺开发（企业项目），2009-今•氯化钠废水蒸发结晶工艺开发及设备设计多套（企业项目），2010•抗氧剂BHT连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010成功开发30余套•抗氧剂BHT连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010•三氯化铝升华结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010•柠檬酸连续结晶工艺开发及成套设备设计（企业项目），2010•西藏盐湖卤水锂资源综合利用研究（企业项目），2010•亚硫酸钠废水蒸发处理工艺研究（企业项目），2012成功开发30余套工业结晶工艺及亚硫酸钠废水蒸发处理工艺研究（企业项目），2012•替勃龙晶型工艺控制及设备设计（企业项目），2012•阿莫西林晶体粒度控制研究（企业项目），2012•甜菊糖Ra,St多晶型研究•醋酸尤力斯特多晶型研究设备设计醋酸尤力斯特多晶型研究•熔融结晶（联苯、2,4-二氯苯酚、DMA…）主要内容半科学半艺术主要内容应用粒数衡算热量衡算热量衡算物料衡算根茎和果实基础研究是根应用研究是茎技术开发是果实技术开发是果实越是基础研究，影响越深远基本概念•结晶：物质以晶体状态从蒸气、溶液或熔融物中析出的过程。出的过程。•工业结晶：它是研究“大批结晶”过程是在大批量晶体同–它是研究“大批结晶”过程，是在大批量晶体同时形成和成长过程的控制技术：业结晶不同于结晶学或晶体学–工业结晶，不同于结晶学，或晶体学。•工业结晶过程的研究，不仅仅是对晶体本身的研究，更重要的是外界操作条件和过程控制对结晶过程的影响，从而获得所需要的晶体特征。工业结晶过程的特点：–大批量结晶过程-----不是考察单一晶体大批量结晶过程不是考察单晶体–晶体成核与晶体成长，聚并，破碎随过程同时进行时进行–过饱和度的产生与消耗处于一种平衡状态，这种状态决定的结晶过程的进程这种状态决定的结晶过程的进程。–外界操作条件对结晶过程的影响非常重要。–操作条件可能变化范围较大有序+美固体结晶产品质量指标固体结晶产品质量指标1、纯度(或生化活性指标、效价、吸光值、澄清度)2、超分子结构的要求：晶型(如晶系晶格常数)晶型(如晶系、晶格常数)晶习(晶形-即外观形状，如片状、针状、棒状或晶粒状)粒状)立方四方六方立交单斜三斜三方3粒度分布（堆密度或比容等）3、粒度分布（堆密度或比容等）4、溶解速度固体形态晶体粒度与粒度分布•晶体粒度与粒度分布（MS、CV）是晶体产品的重要指标之一，其主要影响：–生产过程的固液分离过程–产品的干燥过程产品的干燥过程–产品的纯度–产品的流动性和外观产品的功效药物的溶解–产品的功效（药物的溶解速率及活性）–特定产品的特定要求（粒度均一，小而分散）–收率结晶设计前需要掌握的基本数据结晶设计前需要掌握的基本数据•（1）产品及原料的说明晶体产品的化学式名称•晶体产品的化学式、名称；•晶体的纯度、允许杂质的含量；对晶体粒度及粒度范围的要求•对晶体粒度及粒度范围的要求；•对晶习及外观的要求；原料的来源制造技术概•原料的来源，制造技术概况；•原料的化学组成及杂质对结晶过程的影响（痕量杂质亦需重视尤其是那些具有表面活性的有机物质）亦需重视，尤其是那些具有表面活性的有机物质）；结晶设计前需要掌握的基本数据•（2）物化性质•（2）物化性质•被结晶物质的溶解度及溶解度曲线（指在实际工业原料母液中的溶解度）；•溶液及晶体的比热及比重；•溶液及悬浮液的粘度；饱和溶液的沸点升高•饱和溶液的沸点升高；•结晶热；•不同粒度的晶体在母液中的沉降速度；不同粒度的晶体在母液中的沉降速度；•溶剂的蒸汽压；•晶体分解温度；•晶体的吸湿、潮解、毒性、腐蚀、燃烧、爆炸等方面的性质；•物质的相图、焓浓度图；结晶设计前需要掌握的基本数据•（3）技术准备（3）技术准备•文献的调研；被结晶物质的生产情况及实验研究结果；•介稳区宽度的测量数据；介稳区宽度的测量数据；•在实验装置或中试装置、甚至已有的生产型结晶设备中进行结晶实验，以测定结晶动力学数据、生产强度中进行结晶实验，以测定结晶动力学数据、生产强度及产品粒度；观察晶疤的形成速度及操作周期；观察产品的晶习及色泽；•调查本国及国外相同产品，了解其产地及生产设备类型、生产强度及操作条件；•（4）生产任务及条件•所以溶液的基本物性是结晶过程工艺开发和设备设计的基础下面选择重点物性进行介绍的基础，下面选择重点物性进行介绍。基础物性热量衡算结晶热力学结晶热力学物料衡算结晶地图临界介稳线浓介稳区浓度初态溶解度曲线温度或溶剂组成相图相图8090100Phasediagramofcitricacid-watersystem40506070ure(?)S2+L10203040TemperatuLS1+LS105101520253035404550556065707580859095100-20-100Ice+LLHOCitiidIce+S1S1+S2EUConcentration(wt%)H2OCitricacidCitricacidmonohydrateS1=citricacidmonodydrateS2=citricacidandydrous相图是结晶工艺开发的基础：有助于明确相图是结晶艺开发的基础有助于明确工艺路线、理论收率。晶体及多晶型存在及转变的条件。药物溶解度的预测•比较成功的热力学模型：SolubilityofAspirininVariousSolvents1001.NRTL-SAC2.COSMO-SAC110ty(Weight%)0010.1dictedSolubilitUNIFACIdealNRTL-Fitted0.0010.010.0010.010.1110100ExperimentalSolubility(Weight%)PredDashedLinesshowerroroffactoroftwoTungH,H,TaboraJ,VariankavalN,BakkenD,ChenC,C.PredictionofpharmaceuticalsolubilityViaNRTL-SACandCOSMO-ExperimentalSolubility(Weight%)SAC.[J].JPharmSci.2008,97(5):1813-1820;影响极限过饱和度的因素1.物质本身性质绝对过饱和度△C2.杂质3搅拌（能量输入）绝对过饱和度△C相对过饱和度δ过饱和系数S3.搅拌（能量输入）4.各种场过饱和系数SeqCCC()/qeqeqCCC/eqSCC工业上结晶过饱和系数S在102105工业上，结晶过饱和系数S在1.02-1.05结晶动力学工业结晶的基本过程•任何结晶过程发生的基本（必须）条件：–过饱和•决定过程的进行速率•决定着什么过程发生•结晶过程的基本阶段：结晶过程的基本阶段：–过饱和度的产生过程–晶体的成核过程–晶体的成长过程过饱和度的消除过程–晶体的成长过程•工业结晶过程包括的基本物理过程–晶体的成核晶体的破碎总称晶体成核过饱和度的消除过程–晶体的破碎–晶体的成长–晶体的聚并总称晶体成核总称晶体成长结晶过程基本平衡粒数平衡：个数多–晶体粒度小单位质量的晶体个数成核速率B=KεiMTj∆Ck成长速率G=K∆Cg大小晶体成长速率GKg∆C大小速率平衡：产品的粒度与分布过饱和度的产生速率过饱和度消耗速率过饱和度水平溶解度变化速率蒸发冷却反应成长速率不足以消耗产生过饱和，过饱和产品粒度蒸发、冷却、反应物加入速率等产度升高-成核增大与分布结晶过程粒度控制的关键：控制一定的成核速率使得产生的过饱和度以晶体成长的方式达到平衡结晶过程•第一阶段是形成过饱和溶液，因为自发出现一个新相只有在体系处于非平衡状态才会发生。•在下一阶段（成核），溶解在溶液中的分子开始聚集（浓度推动），昀终导致形成可以作为结晶中心的晶核核。•晶核可以被界定为一个新相能够独立存在的昀小粒度晶体这些处于昀初的亚稳相的小晶核的出现就是所晶体。这些处于昀初的亚稳相的小晶核的出现就是所谓成核，这是一阶相转变的一个重要机制。•成长阶段，紧接在成核之后，由被称为生长基元的粒子扩散到已出现的核的表面并嵌入到晶格的结构中。子扩散到出现的核的表面并嵌到晶格的结构中层生长层生长过程层生长过程螺旋位错生长螺旋生长过程石墨底面上的生长螺纹•溶液结晶的早期阶段在决定晶体性能方面发挥了决定性的作用，主要是晶体结构和粒度分布。因此，对结晶更高层次构和粒度分布因此，对结晶更高层次的控制离不开理解成核的基本知识。然而对此过程的准确描述仍然缺失•然而，对此过程的准确描述仍然缺失，而结晶过程的设计往往更多是基于经验基础基础。结晶动力学结晶类型升华夏威夷劳厄火山裂缝喷气孔附近的自然硫沉积升华结晶升华结晶溶液青海察尔汗盐湖溶液结晶熔融熔融结晶工业结晶系统信息反馈图GIULIETTI,M.etal.INDUSTRIALCRYSTALLIZATIONANDPRECIPITATIONFROMSOLUTIONS:STATEOFTHETECHNIQUE.Braz.J.Chem.Eng.[online].2001,vol.18,n.4[cited2013-05-03],pp.423-440结晶工艺开发策略工艺开发流程经济！结晶方式在所有的结晶方式中，如有可通过加入溶剂能降低原溶质在体系中的溶解度，并且所加溶剂和原溶剂混溶的话，可以考虑溶析结晶参考文献：Kramer,H.J.M.,S.K.BerminghamandG.M.vanRosmalen(1999).Designofindustrialcrystallizersforagivenproductquality.J.CrystalGrowth.GIULIETTI,M.etal.INDUSTRIALCRYSTALLIZATIONANDPRECIPITATIONFROMSOLUTIONS:STATEOFTHETECHNIQUE.Braz.J.Chem.Eng.[online].2001,vol.18,n.4[cited2013-05-03],p440蒸发结晶透析•结晶过程，作为工业结晶理论的创始基础，对其的研究主要依据MSMPR模型。•由于模型的理想化，使得理想模型的预测结果与实际生产又很大的差别。主要由于：–晶体过程非理想化：晶体成长的依赖于晶体的大小晶体过程非理想化：晶体成长的依赖于晶体的大小，晶体的来源，–杂质对晶体的成长与成核的影响的不可预测性–晶体在结晶器内所处的外部环境的不同•温度的分布•浓度的分布•浓度的分布•晶体的悬浮状态•过饱和度的分