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乳腺癌诊治现状上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近几年有明显上升的趋势。流行特点地区性全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。人群分布本病的绝大多数是女性，男性乳腺癌仅占乳腺癌的1％左右。年龄分布30岁内少见，45－50岁的发病率较高，绝经后发病率继续上升，到70岁达到最高峰。病因因素1.初潮年龄2.绝经年龄3.周期间隔4.初产年龄5.哺乳家族聚集性家属一级亲属中有乳腺癌者，其发生乳腺癌的危险性较正常人群高2～3倍，危险性又与家属成员中乳腺癌发生年龄及是否患双侧乳腺癌有关。乳腺癌患者易感基因BRCA1和BRCA2调节细胞生长、分化显性相关突变频率0.33%,(5%)与25%乳腺癌患者联锁女性BRCA1突变携带者:87%终身危险度:20%,40岁;51%,50岁;87%,70岁乳腺良性疾病尚无证据证明，乳腺良性病变是癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率高可能因良性病变增加致癌物质的易感性；也可能二者有共同的危险因素。Kodlin报告2900例病理证实的腺纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的危险性增加6倍。激素替代疗法•美国绝经期妇女约20％应用激素替代疗法。2001年的总费用为20.75亿美金。•美国国立癌症研究所（NCI）对46355名绝经后的妇女进行了跟踪随访发现：应用雌激素替代治疗的前几年患乳癌的危险性每年增加1％，雌孕激素联合应用的危险率为8％，治疗3年后其患乳癌的危险率将达24％以上。饮食及肥胖乳腺癌的发病率及死亡率与人均消耗脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。乳腺癌的诊断手段•普查和自查•影像学•生物学•病理学普查和自查1960年NewYork乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶X片普查，并持续10年随访，结果：50岁组死亡率下降了30％，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。50岁组无统计学意义。高道利等96年报道：对30万上海纺织系统妇女进行乳腺自查的随机研究，也显示50岁以上人群的干预组早期乳癌的检出率明显高于对照组。2001年《加拿大医学会会报》报告了加拿大研究人员对7项有关乳腺自查的国际性研究结果进行评估，并没有发现乳腺自查的明显好处。影像学检查•钼靶X片•B超•MRI•PET•ECT右乳浸润性导管癌有大量钙化乳腺癌生物学检测肿瘤标志物定义:肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成释放或宿主对癌细胞反应性物质。两类:1、肿瘤所产生特异性物质，特异性标志物。2、组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，含量有较大的变化，称肿瘤辅助标志物。理想的肿瘤标志物(TM)：特异性强、敏感性好乳腺癌常用生物学指标Cathepsin-DCA15-3CerbB-2ERPR三、乳腺癌检测发展趋势(一)基因芯片技术筛选新的诊断基因GeneChip：巨大数量寡核苷酸探针或cDNA探针固定在一块面积很小的基板上组成一个高密、二维阵列(array)所得病理学检查空心针穿刺活检敏感度80％～90％，肿瘤越大，敏感度越高，2.5cm者效果更理想。术中冰冻诊断准确性高，几乎无假阳性，可观察肿瘤边缘，最困难是乳头状增生病变鉴别。1cm以上肿瘤可做冰冻，1cm者尽量做石蜡诊断，以免破坏标本。石蜡包埋组织学检查组织学类型分级有否血管、淋巴管侵犯非浸润癌的比例每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵激素受体情况乳腺癌的治疗•乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病•受体内多种因素的影响•其治疗应包括全身和局部两部分•局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果目前的对策•合理使用综合治疗方法•在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤•尽可能实施个体化方案•创造生理、心理双重康复的条件外科治疗•20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术•50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术•70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床•90年代又引进前哨淋巴结活检概念保乳治疗•适应症：肿瘤3cm非乳晕区DCIS50%肿瘤/乳房体积胶原病•治疗方式：肿瘤局部切除＋规范腋窝淋巴结清扫＋术后放疗化疗内分泌治疗前哨淋巴结活检•概念：原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一个淋巴结•方法：对临床腋窝淋巴结阴性可手术的病人，使用标有同位素或染料的示踪剂检测前哨淋巴结•目的：预测腋窝淋巴结有否癌转移，减少淋巴结的清扫数目•准确率：95～98％乳腺癌放射治疗•适应症：保乳病人淋巴结转移T2•部位：锁骨上区内乳淋巴结乳房胸壁绝经前高危(N+)根治术后化疗＋放疗意义1982-1989(stageII-III)1708例丹麦Overgaard.MCMF(8疗程)+放疗CMF9疗程852例856例局部复发(转移)75(9%)277(32%)单纯转移287(34%)219(26%)单纯局部复发44(5%)221(26%)P0.001N.Eng.J.Med.1997Oct.337:949绝经后高危(N+)根治术后激素治疗＋放疗意义丹麦OvergaadLancet1999,353:1641首次复发部位总计三苯氧胺+放疗三苯氧胺1375686689单纯远转438(32%)269(39%)169(25%)局部复发233(17%)30(4%)203(29%)局部+远转61(4%)22(3%)39(6%)总复发率732(53%)321(47%)411(60%)10年总生存率(45%)(36%)P0.0310年无瘤生存率(36%)(24%)乳腺癌化疗治疗•化疗的基础理论：乳腺癌是全身性疾病的局部表现，易早期出现转移。•目的：减低远处转移率•适应症：1cm肿瘤•方式：新辅助辅助姑息乳腺癌化疗的进展•1970s在蒽环类应用前CMF、CMFVP•1980s蒽环类AC、FAC、FEC序贯或交替使用•1990s紫杉醇类AT、TP•2000s生物反应调解剂单用或与化疗联合术前诱导化疗•降期：通过术前诱导化疗使局部肿瘤缩小增加了保乳手术的比例。Bonadonna对165例3cm的病人进行术前3～4周期化疗，RR70％，81％实施了保乳手术。•腋窝淋巴结转阴：NSABP试验显示术前化疗组病人的腋窝淋巴结病理阴性得比例比接受辅助化疗组高37％。M.D.Anderson的研究也证明23％的局部进展期病人的腋窝淋巴结在4周期以阿霉素为主的方案化疗后转为病理阴性。•体内药敏：通过肿瘤缩小情况知道方案的制定•减低远处转移：消除体内的微小转移灶，减低远处转移率。辅助化疗•除预后极好：DCIS，T1cm、淋巴结阴性、组织学分级I级•T1cm术后化疗都受益•常用化疗方案CMF、FEC、TP、NEP•含蒽环类方案优于CMF•含紫杉醇的方案优势仍未得到共识（晚期病人优势）•化疗＋Herceptin的疗效优于单纯化疗•大剂量化疗的降温Herceptin•HER2在乳癌的发生、发展、治疗和预后方面都起重要作用•位于染色体17q21，编码185kDa的跨膜蛋白•15～25％病人HER2基因扩增（高表达）•HER2高表达病人预后差：中位生存期高表达组3年；正常表达组6～7年•HER2高表达病人的分化程度差、内分泌治疗不敏感。但对阿霉素敏感。•HER2高表达病人可能对紫杉醇类也相对敏感。Herceptin•人源Anti－HER2抗体（5％鼠源）•单药有效率15～20％•应避免与蒽环类药物联合（心脏毒性）•与化疗联合效果良好－协调作用：铂类、多西紫杉醇、诺维本－迭加作用：阿霉素、紫杉醇－拮抗作用：5－FU•Taxotere＋Herceptin治疗MBC有效率45～65％•主要毒副反应：心脏毒性、一过性发热、肌肉酸痛、恶心。乳腺癌内分泌治疗内分泌治疗的分类•非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体放疗照射双侧卵巢•药物治疗：竞争性治疗添加性治疗抑制性治疗乳腺癌内分泌治疗的依据•激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。激素类药物的作用垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激(肾上腺)脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）LH－RH类似物•与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。•适应证：绝经前或围绝经期的病人•有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效较好）绝经后10％，不如其它内分泌药物抗雌激素药物•三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam－受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。•适应证：ER阳性的病人ER阳性的病人有效率50～70％ER阴性的病人有效率5～10％•副作用：血栓形成约3％子宫内膜癌约0.5％短时间恶心和潮热，一过性血小板减少TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究TheLancet1998;351:1451-67EBCTCG•总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38％，总死亡年危险度降低17％。同时降低了对侧乳癌的发生。TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究TheLancet1998;351:1451-67EBCTCG•绝经后及受体阳性病人更为受益，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21％、28％和50％（P0,00001）•因此，推荐TAM的最佳给药时间为5年芳香化酶抑制剂1•芳香化酶：是细胞色素P－450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。•绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。芳香化酶抑制剂•药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（LetrozoleFemara）瑞宁得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）•适应证：绝经后病人•有效率：30～40％NIH-2000乳腺癌治疗共识问题1、哪些因素可作为筛选辅助治疗的指标？2、哪些病人需接受激素治疗？3、哪些病人需化疗？4、乳腺癌根治术后哪些病人需放疗？5、如何看待治疗所到来的副作用？6、哪些基础研究将对辅助治疗的筛选有帮助？预后因素•共识因素：年龄（小于35岁）淋巴结状况、肿瘤体积组织类型及分级激素受体•可能有影响因素：HER2P53血管生成情况NIH-2000乳腺癌治疗共识问题1、哪些因素可作为筛选辅助治疗的指标？2、哪些病人需接受激素治疗？3、哪些病人需化疗？4、乳腺癌根治术后哪些病人需放疗？5、如何看待治疗所到来的副作用？6、哪些基础研究将对辅助治疗的筛选有帮助？预后因素•共识因素：年龄（小于35岁）淋巴结状况、肿瘤体积组织类型及分级激素受体•可能有影响因素：HER2P53血管生成情况激素治疗•选择治疗的基础看受体情况•除绝经前、T1cm和高龄并心血管疾病的病人，所有ER＋均应接受激素治疗•TAM5年•绝经前的激素治疗的效果接近化疗化疗•无论绝经与否，有否淋巴结转移，对于1cm的病人，化疗都受益。•含蒽环类的方案优于CMF•对于年龄70岁、T1cm、N－的病人化疗受益较小，是否化疗要酌情讨论。•ADM剂量应6