芳酰胺化反应-060123

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作芳酰胺化反应编者：齐志奇药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of18目录1.前言..................................................................................................................22.铜催化下的芳酰胺化......................................................................................32.1芳香卤参与反应..........................................................................................................32.1.1铜盐....................................................................................................................42.1.2配体....................................................................................................................52.1.3溶剂....................................................................................................................72.1.4碱........................................................................................................................72.2铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应..................................................................92.3三芳基铋参与的反应................................................................................................103.钯催化下的芳酰胺化....................................................................................12经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of181.前言最早的芳酰胺化反应是Goldberg1906年报道的铜催化下的芳基化反应。1早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg反应。后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。Buchwald等人2发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg反应温和的多。基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg反应的研究。然而，经过多年对Pd和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of182.铜催化下的芳酰胺化2.1芳香卤参与反应铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldbergcoupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求，是研究Cu催化反应中的重点。令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。OHNH2O+BrOHHNOcat.Cu,NaOAc3h,210℃,PhNO2,56%九十多年后，Ukita报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应3NArORAr-XNArONHONHORConditions:2eq.arylbromideoraryliodide1eq.heterocycliccompound,Cu(1-10%)1eq.K2CO3,DMF,150℃,6hBuchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4,K2CO3和Cs2CO3做碱，在极性溶剂里，芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行，并能得很好的收率4。该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的条件下得到很好的收率。随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中5。在反式-N,N’-二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。ClR1+NHR3R2OR1NR3R2OK2CO3,2eq.110~130℃,24hCuI(5%),LigantANHMeLigantANHMe经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of18而且，文章中实例也表明：铜催化的芳基化反应由于不受底物中含有活性氢或含硫化合物6等官能团的影响而较钯催化的芳基化反应更为适用。文章中讨论了加入的配体与铜催化剂的络合以促进催化剂的溶解。另外，一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。Kang和Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化7。ABr+HNOANOCuI,N,N-dimethylethylenediamine,K3PO4110'CA=SA=OA=S99%yieldA=O80%yield酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产物8。RBr+NHORNOCuI,K2CO3,2moleq.NMPmicrowaveirradiation,20~40min,250WR=HR=OCH3R=H76%yieldR=OCH356%yield2.1.1铜盐作为催化剂，铜盐是最重要的反应条件之一。对于铜盐的选择要求其催化效率高，反应条件温和，而且稳定容易制备。Buchwald等9在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中，发现铜盐的选择是反应的关键之一（如下Scheme）。根据他们的报道，选择CuI时转化率和产率都可以达到97%，而选用CuO时转化率只有3%，产率低于0.5%.值得指出的是CuI容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的。IHNOPhHNPhOH+5mol%催化剂10mol%配体甲苯，80°C,7h经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of18表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响铜盐ArI转化率(%)产率(%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H2O8179CuO30.5Cu(OAc)27571Cu(acac)285832.1.2配体对于铜催化的交叉偶联反应，通常认为配体会阻碍反应的进行。但是最近的研究发现，适量地添加配体（一般10~20%）能够显著地提高反应的活性。Buchwald比较系统地研究了碳-氮交叉偶联反应中二齿胺配体的作用。经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page6of18在比较十三种配体的作用之后，发现二胺的空间结构对于催化的效率影响不大。而最重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺3和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻较大取代基的13（异丙基）和12（乙基）则降低了芳酰胺化的反应速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，则配体失去活性。在大多数情况下，作者推荐使用配体3和11，而且配体11较配体3更好一点。当芳酰胺化难于进行时，配体的选择将会显出其重要性。此外，对于一些特殊的条件，比如溶剂有一定的配位作用（如吡啶）或者底物自身有配位作用（如氨基酸），不使用配体也可以得到较为理想的结果。关于配体对反应的作用，Buchwald认为配体的存在有助于提高铜盐的溶解性，阻碍催化剂的分解，减少副产物的生成，从而有利于反应。然而，这样的解释目前还缺乏具体的实验证据。关于Cu催化偶联反应中配体如何与Cu盐及各种反应中间体相互作用并改变它们的结构和能量，还需要更为细致的研究。值得指出的是，迄今人们发现Cu催化的偶联反应所需要的配体大多是含氮、氧的有机物。这一点与Cu较硬的酸性符合。与Pd和Ni催化所需要的有机瞵配体相比，含氮、氧的配体不仅毒性较小，而且稳定性明显增强。就这一点而言，Cu催化的偶联反应具有显著的优越性。经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page7of182.1.3溶剂溶剂的选择影响到反应相能否均匀平稳，反应物能否充分接触使反应完全，反应温度如何控制，以及是否存在溶剂效应等。由于过渡金属催化的交叉偶联反应并非总是均相反应，溶剂的选择就显得更加重要。通常碘代物参与的芳酰胺化反应在大多数非质子溶剂如甲苯、二氧六环、THF，甚至DMF中都可以顺利进行。极性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶剂要好于甲苯做溶剂。大部分的报道认为极性溶剂对铜催化的偶联反应至关重要。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以使用，非质子性极性溶剂往往给出最佳效果。2.1.4碱碱的选择也起到了一个非常重要的作用。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3，则反应会慢很多。一般情况下，芳基溴比芳基碘的反应慢很多。有些情况下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做碱效果会很差，换成K2CO3做碱则会好很多。研究表明，酰胺脱质子的速度与芳酰胺化的速度