解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指南(第三版)

解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指南（第三版）基本情况•2009年11月，美国甲状腺协会（ATA）的13位专家在2006年发表的第二版甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊治指南的基础上，通过对近3年这一领域快速发展的大量研究文献的分析和总结，发表了第三版的甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊治指南（简称第三版指南）。第三版指南以循证资料为依据，针对甲状腺结节的诊断、分化性甲状腺癌的诊治和分化性甲状腺癌的随访3大方面提出了80项专家建议，其中的某些项目下还有2-4个支项，因此总共有124个条目。基本情况•指南中的专家建议分为7个等级，分别是：A级（有确凿的证据表明应该采取某种诊治方法，该方法肯定有效），B级（有研究证实某种诊治方法有效，但是研究的病例数和一致性等还相对欠缺），C级（根据ATA专家的观点，建议采取某种诊治方法，该方法应该有效），D级（根据ATA专家的观点，建议不要采取某种诊治方法），E级（有研究证实不应该采用某种诊治方法，该方法无效），F级（有确凿的证据表明不应该采取某种诊治方法，该方法对预后没有任何益处），I级（正面观点和反面观点同时存在，无法做出建议，或可做可不做）。80项建议中7个等级条目的分布是：A级16%、B级33%、C级33%、D级2%、E级4%、F级3%、I级9%。基本情况•在美国，甲状腺癌的发生率逐年递增，对美国2009年甲状腺癌的新发病例数和死亡病例数的预计分别是37200例和1630例。虽然有的学者指出这种现象可能是因为筛查和检测手段的提高可以发现早期的患者（如超声对小结节的早期诊断）。但是，最近的报告显示出甲状腺癌的发生率的确在升高，而并非单纯归因于早期筛查和检测手段的提高。甲状腺结节•影像学检查是对甲状腺结节首先要做的临床评价，ATA在第三版指南中重点强调了超声检查的意义（建议级别是A级），并详细描述了超声检查有甲状腺癌可能性的影像学特点，包括：①有沙砾样钙化；②结节的回声低；③富血管；④结节边界不规则、并向周围侵润；⑤横截面前后径大于左右径。除此之外，ATA还突出了甲状腺ECT检查的作用，指南的首条建议就是对于有甲状腺结节的患者都应该查促甲状腺激素（TSH），对于TSH低于正常者，为了除外甲状腺高功能腺瘤应该做甲状腺ECT检查（用99mTcO4或123I），这条建议也是A级。甲状腺结节•对于其它影像学检查手段，ATA认为意义不大，例如对甲状腺结节的CT检查，ATA的建议级别就是I级。•对于甲状腺结节良恶性的鉴别在临床上最为重要，ATA在第三版指南中明确指出，甲状腺结节手术前良恶性鉴别所依靠的是细针穿刺细胞学检查（A级）。甲状腺结节•ATA建议对于细针穿刺诊断甲状腺乳头状癌或怀疑甲状腺乳头状癌或考虑Hurthle细胞新生物时，必须手术，并应该根据患者病灶大小和危险因素决定是做甲状腺腺叶切除术还是双叶全切术（A级）。所谓甲状腺结节有甲状腺癌可能性的危险因素，又叫作高危病史，包括：①有甲状腺癌的近亲家族史；②儿童时期有外照射史；③儿童时期或青少年时期有辐射照射史；④在既往甲状腺手术史中曾有甲状腺癌的病理诊断；⑤18FDG-PET显像有明显浓聚18FDG的甲状腺结节；⑥有2型多发内分泌腺瘤病相关的RET突变，或者家族性甲状腺髓样癌相关的RET突变，或降钙素大于100pg/mL。甲状腺结节•如果细针穿刺细胞学检查的结果为良性，没有必要马上采取治疗措施（A级）；而应该至多每6-18个月随访一次超声，如果结节稳定无明显变化随访间隔时间可以延长到至多3-5年（C级）。若随访时发现结节增大或实性变（体积增加50%、结节有2个径线增加20%以上或增大2mm以上、囊实性结节中实性成分增多等），应该重复细针穿刺细胞学检查（B级）。甲状腺结节•第三版指南对于细针穿刺细胞学检查结果不能提供肯定性诊断的情况，建议查甲状腺癌分子标志物（BRAF、RAS、RET/PTC、Pax8-PPARγ和galectin-3等）以协助诊断（C级）。这条建议在第二版中并不存在，而ATA专家在对近3年的大量研究文献的回顾中肯定了这些分子标志物的意义。而且，近期仍有很多相关研究还在不断地被发表，这些文献证明了上述分子标志物对于甲状腺癌的术前诊断、手术术式选择和术后随访方案制定都有重要的意义。甲状腺结节•ATA提出对于任何一位患者单发结节和多发结节的甲状腺癌的风险是相同的，细针穿刺应该对超声下可疑的结节进行操作（B级）；而且，对甲状腺结节不要查甲状腺球蛋白（Tg），因为Tg只是提示体内存在有甲状腺来源的组织，对于术后的随访意义重大，但是对于术前判断，检测Tg没有意义（F级），这和2006年的第二版是一致的。同样，第三版仍然对于细针穿刺结果为阴性的患者不建议采用甲状腺激素类药物进行治疗，因为，对于良性的甲状腺结节，小剂量甲状腺激素并不会使结节缩小，尤其对于居住在食物碘充足地区的患者（F级）。甲状腺结节•对于有甲状腺结节的儿童，诊治原则与成人相同（A级）。对于有甲状腺结节的妊娠女性，如果同时甲功正常或甲功低，应该行细针穿刺细胞学检查；对于TSH低的患者（亚临床甲亢），宜等到妊娠和哺乳结束时再行甲状腺ECT检查（A级）。妊娠早期对甲状腺结节的细针穿刺细胞学检查结果提示为甲状腺乳头状癌且随访过程中结节增大时，可待妊娠24周时进行手术切除。如果结节稳定、无明显变化或者妊娠中后期细针穿刺细胞学检查结果才证实为甲状腺乳头状癌，甲状腺切除术可以等到生产之后进行（C级）；也可以口服小剂量左旋四碘甲状腺原氨酸（L-T4）以实现对TSH的抑制治疗（控制在0.1-1.0mU/L），等待妊娠结束再手术（C级）。甲状腺癌1手术•对于甲状腺癌，首先要解决的问题是如何确定手术方式。第三版指南依据循证资料，提出在有高度怀疑甲状腺癌的以下几种情况之一时便应该进行双叶甲状腺全切除术：①结节较大，大于4cm；②细针穿刺细胞学检查结果提示不典型增生；③细针穿刺细胞学检查结果提示可疑甲状腺乳头状癌；④有甲状腺癌家族史；⑤有外照射史或辐射照射史（A级）。而对于已经明确甲状腺结节是甲状腺癌的患者（细针穿刺细胞学检查或冰冻病理学报告证实），如果结节直径大于1cm，就应该进行双叶甲状腺全切除术或次全切除术（A级）。1手术•但是ATA也提出对于同时具有以下6项条件的患者也可以采取甲状腺单侧腺叶切除术：①结节小于1cm；②低危等级；③单发结节；④没有向腺叶外的侵润；⑤没有外照射史或辐射照射史；⑥无颈部淋巴结转移（A级）。1手术•在手术时，不仅要决定如何切除甲状腺，还要决定是否进行淋巴结清扫。ATA指出若活检已经证实有淋巴结转移或有淋巴结明显增大，应该进行手术清扫，尤其是对VI区的淋巴结（B级）。VI区的上界是舌骨、下界是无名动脉（或头臂干），两侧毗邻颈动脉鞘，甲状腺位于VI区。对于甲状腺癌，尤其是甲状腺乳头状癌，颈部淋巴结转移是经常发生的，有研究发现，随着原发灶体积的增大，淋巴结转移的发生率也会升高。因此，虽然没有淋巴结增大，但是对于甲状腺内的原发灶是T3期或T4期时，也应该进行预防性的淋巴结手术清扫（C级）。1手术•然而，我们不得不承认，虽然预防性的淋巴结清扫术对判断颈部淋巴结是否受累发挥了金标准的判断价值（尤其是对于淋巴结尚未肿大的低危患者），而且有研究的确证实这样做会改善预后；但是淋巴结清扫术对患者的损伤大、危险性高，而且也有研究发现这样做并没有改善患者的预后。•因此，第三版指南中，ATA提出对于同时具有以下4项条件的患者也可以不进行预防性的淋巴结手术清扫：①原发灶是T1期或T2期；②原发灶没有侵润表现；③临床也不考虑有淋巴结受累；④多数的病理类型是滤泡癌（C级）。1手术•在Thyroid杂志2009年第7期上，ATA的3位专家就这个问题发表了一篇文章，指出对这个问题的抉择需要接诊的医生和患者认真地做好利弊判断。文章指出，预防性淋巴结手术清扫主要的利在于可以准确分期、并为后续的放射性碘131（131I）治疗提供依据；主要的弊在于手术损伤大、危险性高，而低危患者淋巴结出现转移的几率相对低，虽然以后还可以再出现淋巴结转移或复发，但是密切随诊、及时处理、甚至第二次手术也还是能够控制病情的。1手术•除了对甲状腺癌原发病灶、局部淋巴结转移病灶需要进行手术治疗外，对于复发病灶、侵润病灶和其他部位的转移病灶有时仍需要手术治疗。例如，ATA指出：如果有呼吸道和消化道侵润，建议在131I治疗和外放疗的同时，如果能进行手术就应该同时做手术（B级）；对于有症状的局限性骨转移病灶，尤其是病灶有进展且患者年龄小于45岁的情况，建议手术治疗（B级）；如果肺转移灶不摄取131I，因为目前尚没有其它疗效肯定的方法，所以部分患者可以尝试手术切除（C级）；对于中枢神经系统的转移病灶，无论是否能摄取131I，都建议手术切除（B级）。2放射性碘131治疗•治疗方案和随诊方案前必须要做甲状腺癌分期和患者危险度分级评价。第三版指南中甲状腺癌分期和第二版指南中的完全一致，所采用的是美国癌症委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）和国际抗癌联盟（InternationalUnionagainstCancer，UICC）的TNM分期标准；而甲状腺癌患者三等级的危险度分级是新提出的。第三版指南中ATA对分化型甲状腺癌131I治疗的适应症和建议等级进行了详细地描述，并去除了第二版指南中的一些模糊的概念。从整个治疗过程来看，131I治疗包括两个关系密切的阶段，即131I清除甲状腺癌术后残留甲状腺组织阶段（简称为清甲）和131I治疗甲状腺癌转移病灶阶段（简称为清灶）。2放射性碘131治疗•131I治疗的应用建议遵循如下原则：•T1（1cm）不建议用131I治疗。E级。•T1（1-2cm）有高危因素的患者可以应用。I级。•T2（2-4cm）有高危因素的患者建议应用。C级。•T3（4cm，45岁）应该应用。B级。•T3（4cm，≥45岁）应该应用。B级。•T3（任何大小，任何年龄，只有包膜外微浸润）有高危因素的患者可以应用。I级。•T4（有包膜外肉眼可见的浸润）应该应用。B级。•Nx和N0（没有淋巴结转移）一般可不应用。I级。•N1（45岁）有高危因素的患者建议应用。C级。•N1（45岁）有高危因素的患者建议应用。C级。•M1（有远处转移）必须应用。A级。2放射性碘131治疗-清甲•甲状腺癌患者危险度分级低危①没有颈部转移或远处转移；②手术完全切除所有原发病灶；③原发病灶没有周围侵润；④原发病灶的组织学检查无侵袭性表现、没有血管侵润；⑤首次131I治疗仅可见甲状腺位置有少量残留组织、未见任何转移灶。中危①原发病灶有对周围组织的轻度侵润（镜下侵润）；②131I治疗清除甲状腺后，有能够摄131I的转移病灶清晰显像；③原发病灶的组织学有侵袭性表现、有血管侵润。高危①原发病灶有对周围明显侵润（肉眼可见的侵润）；②手术没有完全切除所有原发病灶；③有远处转移；④131I治疗后可见的转移灶与Tg的升高不成比例，Tg异常升高。2放射性碘131治疗•无论是清甲还是清灶，131I治疗的整个操作过程都包括准备、给药、给药后扫描以及131I治疗后的甲状腺激素抑制治疗等具体步骤。每次131I治疗前的准备工作非常重要：①停服L-T4约2-3周、或改服三碘甲状腺原氨酸（L-T3）约2-4周后再停服LT3约2周，测定TSH30mU/L时满足要求（B级）；②131I治疗前1-2周免碘饮食（B级）。清甲治疗131I剂量的选择：①对于低危的患者可以选择30-100mCi（B级）；②对于高危的患者可以选择100-200mCi（C级）。2放射性碘131治疗-清灶•清灶治疗131I剂量的选择计算法并不比经验法更好（I级），对于最常见的肺转移（包括多发小结节型肺转移和多发大结节型肺转移）和骨转移，第三版指南建议的经验法都是100-200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算，或按照红骨髓吸收剂量200cGy计算（B级）。有时骨转移和中枢神经系统转移病灶本身可能会分别引发骨痛、骨折和神经压迫症状，指南建议在131I治