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第二章病毒性传染病作者:高志良、赖菁单位:中山大学第一节病毒性肝炎临床表现六甲型：4周（2～6周）乙型：3个月（1～6个月）丙型：40天（2周～6个月）丁型：4～20周（现仍未完全明确）戊型：6周（2～9周）不同病原体所致肝炎，临床表现及结局有差异传染病学（第9版）（一）潜伏期1.急性肝炎：急性黄疸型；急性无黄疸型（临床多见）2.慢性肝炎：轻、中、重度、无症状携带者3.肝衰竭：急性、亚急性、慢加急性、慢性4.肝炎肝硬化：静止期、活动期，代偿期、失代偿期5.淤胆型肝炎受感染者体内病毒血症持续时间超过6个月，为慢性感染。传染病学（第9版）（二）临床类型临床分三期，黄疸前期易误诊为上呼吸道感、急性胃肠炎！（1）黄疸前期：持续5～7天，尿黄如红茶，伴发热、畏寒、乏力、纳差等。（2）黄疸期：持续2～6周纳差症状好转及热退；尿黄色加深，出现皮肤巩膜黄染且程度1～3周内达高峰；肝脾肿大、压痛，可伴梗阻性黄疸表现如皮肤瘙痒、大便色变浅。（3）恢复期：持续2～4个月，平均1个月。上述症状、体征减轻至消失；肝功能恢复；肝脾回缩至正常。传染病学（第9版）1.急性肝炎各型肝炎病毒急性感染的临床表现特点（1）甲型肝炎：儿童多见，隐性感染占大多数，总体病情较轻，病死率低。（2）乙型肝炎：结局与感染年龄密切相关，病情程度变化较大。（3）丙型肝炎：症状和肝功能异常轻但慢性化率高。（4）戊型肝炎：儿童期感染多表现为亚临床状态，显性感染以成人多见；发生于妊娠晚期孕妇、老年者或慢性乙肝基础上，病情相对较重易肝衰竭。传染病学（第9版）1.急性肝炎见于HBV、HCV、HDV感染，临床分轻、中、重度慢性肝炎的实验室检测异常程度参考指标传染病学（第9版）2.慢性肝炎项目轻度中度重度ALT/AST（IU/L）≦正常3倍正常3倍正常3倍胆红素（μmol/L）≦正常2倍正常2～5倍正常5倍白蛋白（g/L）≧3532~35≦32A/G≧1.41.0~1.4≦1.0电泳γ球蛋白（γEP，%）≦2121~26≧26凝血酶原活动度（PTA，%）7060~7040~60胆碱酯酶（U/L）54004500~5400≦4500传染病学（第9版）浓茶样尿蜘蛛痣：动脉性蜘蛛痣，痣体旁有放射状排列的毛细血管扩张2.慢性肝炎常见体征肝掌：手掌面的两侧大、小鱼际和指尖呈粉红色斑点和斑块男性乳房发育重度皮肤、巩膜黄染分期：静止期（无肝炎活动）；活动期（有肝炎活动）代偿期与失代偿期的诊断要点传染病学（第9版）3.肝炎肝硬化代偿期失代偿期Child-PughAChild-PughB、C有门脉高压征但无食管、胃底静脉曲张出血有门脉高压征、食管、胃底静脉曲张或破裂出血脾功能亢进脾功能亢进ALB≥35g/L，TBil35μmol/L，PTA60%ALB35g/L，A/G1.0，TBil35μmol/L，PTA60％无腹水、肝性脑病可有腹水、肝性脑病其他常见并发症：原发性腹膜炎、胆道感染、肝肾综合征、水电解质紊乱及酸碱失衡、原发性肝癌等。传染病学（第9版）腹部膨隆呈蛙状腹，腹壁静脉曲张，脐窝变平3.肝炎肝硬化常见体征（在慢性肝炎体征之上增加）：黄色澄清腹腔积液手臂瘀点、瘀斑常见诱因：重叠感染其他肝炎病毒；嗜酒；使用损肝药物；起病后未有适当休息或不及时治疗；合并细菌感染等。诊断标准:急性：急性起病，2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭表现。亚急性：急性起病，15天～26周出现肝衰竭表现。慢加急性：在慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭。慢性：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退所致的以腹水或门脉高压、凝血障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。传染病学（第9版）4.肝衰竭传染病学（第9版）4.肝衰竭项目早期中期晚期乏力及消化道症状严重严重严重TBil（µmol）≥171≥171≥171PTA（%）4020～30≤20肝性脑病无Ⅱ度以上Ⅲ度以上其他无腹水明显腹水难治并发症*肝衰竭主要临床表现和分期诊断标准*包括：中毒性鼓肠、严重多部位多重感染、出血、肝肾综合征、肝肺综合征等。传染病学（第9版）4.肝衰竭分期神经精神表现体征1期（前驱期）轻度无2期（昏迷前期）精神错乱扑翼样震颤阳性，意识模糊，肌张力、腱反射减弱3期（昏睡期）昏睡偶有扑翼样震颤4期（昏迷期）昏迷反射消失肝性脑病分期肝性脑病4期其他并发症：1.肝细胞癌：在我国，慢性HBV、HCV感染是肝细胞癌的两大主要诱因。2.肝外并发症：肝源性糖尿病；HBV或HCV相关性肾炎等。特殊人群肝炎：1.小儿：隐性感染多见，易成为慢性HBV无症状携带者。2.孕妇：症状明显，易产后大出血、DIC，导致肝衰竭比例和病死率均高。致畸形、流产、早产、死胎和病毒母婴传播。3.老年：黄疸发生率高且程度深，持续时间长；病情进展快，合并症及并发症多致病死率高。传染病学（第9版）其他实验室及其他检查七58血清酶学:ALT，AST，GGT，ALP，CHE血清蛋白:ALB，GLB，AFP血清和尿胆色素：胆红素、尿胆红素、尿胆原凝血功能：凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）血氨、血糖、血脂传染病学（第9版）（一）肝功能检查主要项目（非特异性）甲型肝炎1.抗-HAVIgM：感染早期产生，一般持续8～12周，少数可延续6个月左右。2.抗-HAVIgG：保护性抗体，既往感染或免疫接种后标志，可长期持续存在。3.感染早期粪检HAVRNA颗粒（非常规检测项目）乙型肝炎1.HBVDNA肝组织：原位PCR法检测HBVDNA血清定量检测：诊断；评估HBV复制水平、治疗选择、疗效判定及预后都有十分重要意义传染病学（第9版）（二）肝炎病毒标记物检测传染病学（第9版）HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc临床意义-+---接种乙肝疫苗产生的保护性抗体-+-++既往HBV感染，病毒已清除，有保护力+-+-+HBV现症感染、病毒复制活跃和传染性强+--++常提示慢性感染和病毒复制相对减少，但不排除部分为HBV前C区变异，病毒复制仍然活跃，应联合检测HBVDNA定量---++既往感染过HBV但未产生有效保护抗体；但不排除低滴度HBV感染，应联合检测HBVDNA定量----+既往感染过HBV，病毒已清除；或低滴度HBV现症感染，应联合检测HBVDNA定量鉴别乙肝两对半的临床意义丙型肝炎1.HCVRNA（PCR），抗-HCVIgM、IgG阳性提示现症感染2.基因分型：目前临床以Simmonds分1－6型，有助于制定抗病毒治疗方案丁型肝炎：HDAg、抗-HDVIgM、IgG现症感染标志戊型肝炎1.抗-HEVIgM，IgG：双阳性有助近期感染诊断，单IgG阳性可见于既往感染2.HEVRNA：血液/粪便中检出提示现症感染传染病学（第9版）（二）肝炎病毒标记物检测临床上，常在B超或CT引导下行肝组织活检术，对诊断和鉴别诊断有重要意义。病理是诊断肝脏病变性质、程度和评价治疗效果的金标准。属有创检查：对操作者技术和设备都有一定要求，多种禁忌证包括：晚期肝硬化、深度黄疸、明显凝血障碍等。因此限制了本项目的开展。传染病学（第9版）（三）肝组织活检病理检查对肝脏形态、病变程度、肝内病灶性质的诊断及鉴别诊断常用：彩超、CT、MRI、Fibrocan、Fibrotouch等传染病学（第9版）（四）影像学检查超声：慢性肝炎CT：肝硬化诊断和鉴别诊断八1.流行病学资料：潜伏期处疫区；有合适的传播途径2.临床表现、影像学符合某一临床类型：急性、慢性、肝衰竭、肝硬化或淤胆型肝炎3.病原学诊断：以下病毒标志物由阴性转阳性甲肝：抗-HAVIgM阳性乙肝：HBsAg或HBVDNA阳性丙肝：抗-HCV阳性，HCVRNA阳性丁肝：HDAg、HDVRNA阳性，抗-HDIgM或IgG阳性戊肝：抗-HEVIgM及抗-HEVIgG阳性、HEVRNA阳性传染病学（第9版）（一）诊断1.抓住最突出的两个特点鉴别：肝功能损害、黄疸查因2.黄疸：肝细胞性黄疸；溶血性黄疸；肝外梗阻性黄疸3.其他原因引起的肝炎其他病毒或寄生虫感染引起的肝炎感染中毒性肝炎药物性肝损害酒精性肝病遗传代谢性肝病脂肪肝/妊娠期急性脂肪肝传染病学（第9版）（二）鉴别诊断治疗九68急性肝炎：1.不主张抗病毒治疗2.加强休息、低脂易消化饮食和对症支持治疗为主淤胆型肝炎：1.以护肝、利胆等对症支持治疗为主2.可短程使用肾上腺皮质激素，2周后如血清胆红素显著下降，则逐步减量至停，需要注意激素的副作用传染病学（第9版）（一）不同临床类型慢性病毒性肝炎：1.长期治疗目标预防肝功能失代偿，减缓或预防向肝硬化和肝癌进展，延长生存时间提高生活质量并最终清除病毒2.短期治疗目标（治疗终点）持续抑制病毒，ALT正常，组织学改善；对于HBeAg阳性乙肝，达到HBeAg血清转换3.抗病毒治疗是慢性乙肝、丙肝治疗的关键影响抗病毒疗效的主要因素：病毒的载量、基因型和准种、病毒变异（包括耐药变异）机体免疫状态、依从性药物的类型、剂量、疗程传染病学（第9版）（一）不同临床类型一般治疗：1.合理休息、饮食、保持心理平衡2.注意隔离期限及隔离方式对症治疗：1.非特异性护肝药：维生素B族、还原型谷胱甘肽、葡醛内酯等2.降酶药：甘草酸类、联苯双酯、垂盆草等3.利胆药：熊去氧胆酸、茴二流片、曲匹布通等4.抗肝纤维药：丹参、鳖甲等传染病学（第9版）（二）肝炎治疗的一般措施适应证：1.HBV复制活跃:HBeAg阳性，HBVDNA≥105IU/ml；HBeAg阴性，HBVDNA≥104IU/ml。2.肝炎反复活动：ALT大于2倍正常值上限或持续升高；或肝活检炎症≥G2和或纤维化≥S2。3.不主张处在“慢性HBV携带状态”接受抗病毒治疗，现有抗病毒药物均疗效欠佳且停药后易复发。传染病学（第9版）（三）慢性乙型肝炎抗病毒治疗传染病学（第9版）抗HBV治疗主要药物机制示意图核苷（酸）类似物作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。诱导宿主产生细胞因子，在多个环节抑制病毒复制。干扰素类（IFNα）：普通-干扰素、聚乙二醇干扰素适应证：ALT在正常上限1.5～10倍；病毒复制达到一定水平；胆红素在正常上限2倍以内。禁忌证：肝功能异常超上述范围、肝硬化失代偿、肝衰竭、自身免疫疾病、精神病等。疗程：根据病情、治疗后病毒学应答和药物副作用决定。副作用：流感样症状、脱发、WBC及PLT下降、忧虑、诱发或加重自身免疫疾病和糖尿病等。传染病学（第9版）（三）慢性乙型肝炎抗病毒治疗核苷（酸）类似物（nucleotideanalogues，NAs）：已经上市：恩替卡韦（entecavir）；替诺福韦（tenofovirdisoproxil）；替比夫定（telbivudine）；阿德福韦酯（adefovirdipivoxil）；拉米夫定（lamivudine）；恩曲他滨（emtricitabine）；丙酚替诺福韦二磷酸盐（tenofoviralafenamidefumarate）适应证：适用干扰素者均适用；不适用干扰素但需抗病毒治疗者（如肝硬化失代偿、肝衰竭）疗程：高度个体化，多数需数年甚至终生，停药需慎重副作用：血清CK升高；肾损害、范可尼综合征、极少数可发生乳酸血症、肌炎等注意事项：患者或其法定监护人签署知情同意，且患者依从性要好；肝硬化、因为移植、恶性肿瘤等疾病需长期免疫抑制剂、化疗患者不宜停药；治疗过程中病毒可能出现耐药变异，导致HBV复制，肝炎再活动；长期规范复查肝、肾功能、HBV血清标志物、血磷、钙、CK、AFP、B超等。传染病学（第9版）（三）慢性乙型肝炎抗病毒治疗1.适应证：HCVRNA阳性2.PR方案方案：干扰素+利巴韦林单用干扰素（有利巴韦林的禁忌证或不能耐受）疗程：48周（HCV基因1型、4型）；24周（HCV基因2型、3型）影响疗效因素：病毒载量及基因分型、宿主IL-28B基因多态性、免疫状态、疗程、利巴韦林的用量等。传染病学（第9版）（四）丙型肝炎抗病毒治疗由于PR