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药物化学第四十七讲主讲教师：刘银燕学时：56第十章利尿药及合成降血糖药物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs第一节口服降血糖药糖尿病是由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。胰岛素绝对不足的1型糖尿病胰岛素相对不足的2型糖尿病治疗1型糖尿病主要采取胰岛素补充疗法。约90%以上的糖尿病人属2型糖尿病，口服降糖药是主要的治疗手段。糖尿病的分类口服降血糖药的分类1、促胰岛素分泌剂：磺酰脲类2、增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类3、胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类4、胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类5、减少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖苷酶抑制剂类6、以及改善糖尿病并发症的药物NHHOOHOOHOHOOOHOHOHOHOOHOOHOHHOOH阿卡波糖acarboseNOHOHHOHOOH米格列醇miglitol伏格列波糖vogliboseHOOHOHHONHOHOHHO食物中的碳水化合物和多糖须经消化，转化为葡萄糖才能由小肠吸收。而-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠刷状缘上各种-葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。此类降糖药对1型和2型糖尿病均有效。甲苯磺丁脲TolbutamideSNHNHOOO4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺1、甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。SNHNHOOONaOHSNNHOOONa++H2O理化性质2、甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。如在硫酸溶液中加热回流，水解析出对甲苯磺酰胺沉淀，用水重结晶后mp.约为138℃。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，即产生正丁胺的臭味。理化性质SNHNHOOONaOHSNH2OO++H2OH2SO4H2N.H2SO4++CO2H2N甲苯磺丁脲可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。SNHNHOOOH2N.1/2H2SO4HOH2NClHClNH3,C2H5OHCH3SO2NHCONH2H2SO4,CH3C6H5合成路线磺酰脲类的降糖作用机制刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除；改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与受体结合；增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶活性，减少肝糖产生。甲苯磺丁脲降糖作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度2型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。临床用途1942年，在使用磺胺类药物时发现低血糖副作用。1955年，第一个磺酰脲类降糖药氨磺丁脲问世。随之兴起了第一代口服磺酰脲类降糖药。磺酰脲类口服降糖药发展史磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。SNHNHNOOOClSNHNHOOOSNHNHOOOO上世纪70年代，开发出第二代口服磺酰脲类降糖药。SNHNHOOONHOClOSNHNHNOOO格列本脲glibenclamide格列齐特gliclazide80年代，开发出第三代口服磺酰脲类降糖药。SNHNHOOONHONO格列美脲glimepiride格列本脲GlibenclamideCIONHSNHNHOOOON-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺第二代药物总体上比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。如格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，用于中、重度2型糖尿病人。临床用途盐酸二甲双胍MetforminHydrochlorideH2NHNNNHNHHCI1,1-二甲基双胍盐酸盐1、二甲双胍具强碱性，盐酸盐近中性。2、显氯化物的鉴别反应。3、与10％亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10％NaOH溶液，3min内呈红色。理化性质双胍类的降糖机制增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。二甲双胍为抗高血糖药，对正常人无降糖作用。二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选药。近来，二甲双胍还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。临床用途药物化学第四十八讲主讲教师：刘银燕学时：56第二节利尿药利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增加的药物。利尿药分类1、按结构分类2、按作用强弱分类3、按对尿钾的影响分类按结构分类：1、多羟基化合物：甘露醇Mannitol2、有机汞类：汞撒利Mersalyl3、磺酰胺类：呋塞米Furosemide4、含氮杂环类：氨苯蝶啶Triamterene5、α,β-不饱和酮类：依他尼酸EtacrynicAcid6、抗激素类：螺内酯Spironrlactone按作用强弱分类：高效利尿药：呋塞米Furosemide依他尼酸EtacrynicAcid中效利尿药：氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide低效利尿药：乙酰唑胺Acetazolamide螺内酯Spironrlactone氨苯蝶啶Triamterene按对尿钾的影响分类：排钾利尿药：呋塞米Furosemide氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide乙酰唑胺Acetazolamide留钾利尿药：螺内酯Spironrlactone氨苯蝶啶Triamterene呋噻米FurosemideSH2NOOClOHONHO2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸理化性质1、显酸性，pKa=3.92、钠盐水溶液+CuSO4试液→绿色沉淀3、醇溶液+对二甲氨基苯甲醛→红色本品可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等。临床用途磺酰胺类利尿药的发展史H2NSNH2OOSNH2OOSH2NOONH2ClSH2NOONClOHOOH磺胺类药物4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺呋塞米1937年利尿作用利尿作用明显增强利尿活性最好氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物SOOSOONHNHH2NCl1、显酸性，溶于NaOH、氨水等碱水溶液。2、固体稳定。3、水溶液易水解开环，生成芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应而显色。理化性质SOOSOONHNHH2NCl本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用，主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na+、Cl-和H2O的再吸收而发挥作用，临床上用于慢性心功能不全、原发性高血压病、尿崩症、高尿钙症及肾钙结石等。临床用途噻嗪类利尿药的发展史噻嗪类利尿药的发现是20世纪50年代利尿药和降压药研究的重大突破。SOONH2SOOH2NClNH2SOONHSOOH2NClNSOONH2SOOH2NClNHCOR4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺4-酰胺基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺氯噻嗪氢氯噻嗪的构效关系SOOSOONHNHH2NCl可用酮基代替被烷基取代延长作用时间引入亲脂性取代基增加活性无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低除去或被其它基团取代失去利尿活性乙酰唑胺AcetazolamideNSNHNSOONH2ON-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺1、弱酸性，可与重金属离子生成沉淀。2、与乙醇、硫酸共热，生成乙酸乙酯特殊香味。理化性质主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿。可口服，时效长达8~12h。长时间使用碳酸酐酶抑制剂类利尿药，将使尿液变得更碱化，而体液酸性上升，以至于发生酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，所以其的利尿作用是有限的。它现在主要用于治疗青光眼。临床用途螺内酯SpironolactoneOHHOOSHHO17β-羟基-3-氧-7-乙酰巯基-17-孕甾-4-烯-21-羧酸--内酯氨苯蝶啶Triamterene2,4,7-三氨基–6-苯基蝶啶NNNNNH2NH2H2N