抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈冯书营医学院免疫教研室2014.03内容要求:掌握：抗原提呈细胞的概念和种类、特点；抗原提呈细胞对外源性和内源性抗原的处理过程。熟悉：MHC分子在抗原提呈细胞提呈抗原中的作用。了解：非经典的抗原提呈途径，脂类抗原的提呈途径。第一节抗原提呈细胞的种类和特点1、抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC）能够将抗原摄取、加工处理、并将抗原肽提呈给T淋巴细胞的一类细胞，从而启动适应性免疫应答，参与免疫调节。也称辅佐细胞（accessorycell，亦称A细胞）。广义的APC指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细胞。其是联系固有免疫应答和适应性免疫应答的关键成分。2、抗原提呈过程（补充）APC将Ag加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为肽-MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，成为TCR/Ag肽-MHC分子三元体，继而引发T细胞效应的全过程。专职性抗原提呈细胞（professionalAPC）能组成性表达MHC-Ⅱ类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有强大的抗原摄取、加工、处理和提呈功能；包括DC、Mφ、B。非专职性抗原提呈细胞（兼职APC）包括两类：1、通常情况不表达以上分子，特殊情况下表达，其能加工、处理、提呈抗原的细胞，抗原的加工提呈能力较弱，不是主要的APC。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮及间皮细胞等。APC种类：2、表达MHC-Ⅰ类分子的靶细胞属于一类特殊的兼职APC。其能将内源性蛋白抗原(如肿瘤抗原、病毒抗原）降解、处理为多肽片断，以抗原肽-MHCI分子复合物的形式表达于细胞表面，并提呈给CD8+T细胞识别的一类细胞。一、树突状细胞（dendriticcell，DC）1973年被发现，目前功能最强的APC，Ag提呈能力比Mφ强10-100倍最大特点：能够显著刺激初始T细胞的增殖，是机体免疫应答的始动者(唯一能够激活初始T细胞)。在免疫应答的诱导中具有独特的地位。而Mφ和B细胞仅能刺激已活化的T细胞。能够表达免疫识别受体，识别入侵的病原微生物，参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。三种专职性的APC淋巴样组织DC：并指状DC（IDC）MHC-ⅠⅡhi，起主要作用的APC，提呈强于其它APC。滤泡样DC（FDC)FcR+CR+,参与体液免疫的激活和诱导，维持免疫记忆。非淋巴样组织DC朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）MHC-ⅠⅡhiFcR+CR+，摄取加工能力强。间质性DC体液中的DC隐蔽细胞（veiledcell）血液DC一、DC的分布及发育：前体阶段→未成熟期→迁移期→成熟期正常情况下，髓系DC大多数处于未成熟期，该期摄取Ag、加工和处理能力极强，但其表达MHCⅡ分子、黏附分子和共刺激分子较低(提呈)，当其接受某些刺激分化成熟后，前者降低、后者显著提高，成熟过程同时发生迁移。由外周组织进入次级淋巴器官。骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强二、DC亚型及特点：1、根据来源的分为：髓样DC：经典、常规的DC，占DC大多数。可识别各种类型的病原体，具有强大的抗原摄取、加工和提呈能力，主要参与免疫应答的诱导和启动。淋巴样DC：静息状态似浆细胞，活化后获得DC形态，抗原提呈能力低，主要释放I型干扰素参与抗病毒感染，即参与早期的固有免疫。AntigenAntigen--PresentingCellsPresentingCells呈散在生长的成熟DC（400×）并指状树突细胞（interdigitatingDC）IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力（外周淋巴组织）。BcellsFDC滤泡树突细胞（folicularDC,FDC）淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞郎格汉斯细胞(Langerhan’scells)上皮组织中的LC（1）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2）。1、抗原摄取、加工、提呈与免疫激活作用（最重要）激活T：提供活化信号；诱导初始T→Th1。DC诱导B淋巴细胞Ig类别转换，调节B的增殖与分化。DC是专职性APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC。（二）DC生物学功能：DC为T细胞提供信号1和信号2肽-MHC分子肽-MHC分子TCR-CD3T细胞APCCD28CTLA-4B7B7CD4SSSS2、免疫调节作用：分泌细胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的作用。3、免疫耐受的诱导与维持：①中枢免疫耐受：DC参与在胸腺内对发育中T进行阴性选择。②外周免疫耐受：非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。二、单核/巨噬细胞骨髓髓样干细胞↓前单核细胞pre-monocyte（骨髓）↓单核细胞monocyte，Mon（血液，数h～数十h）↓巨噬细胞macrophage，Mφ（组织，数月～数年）表面标志：CD14生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活性生物学功能：1、吞噬和清除病原微生物的功能；2、趋化功能，参与炎症反应；3、加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答。弱三、B淋巴细胞：摄取抗原的两种方式：1、非特异的胞饮作用，体液免疫2、BCR介导的内吞：（主要方式）mIg-Ag↓肽-MHC-Ⅱ→Th抗原浓度非常低的情况也能有效提呈抗原（富集作用）。第二节抗原的处理和提呈概念：抗原处理或加工：APC细胞将胞质内自身产生或摄入胞内的抗原消化、降解成一定大小的抗原肽片段，使适合与胞内MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面，该过程称为~。抗原提呈：在APC与T细胞接触的过中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。抗原分类：根据抗原的来源分类：（定义）外源性抗原：来源于APC之外的抗原。包括：被吞噬或吞饮的细胞、细菌和蛋白质抗原等。内源性抗原：细胞内合成的抗原。包括：病毒蛋白、肿瘤抗原和自身成分等。DC对抗原的摄取机制：内吞作用：指细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞入细胞内转运的过程，也称内化。依据被吞入物质的性质、大小及化学特异性的不同，分为吞噬作用、吞饮作用和受体介导的胞吞作用。吞饮作用：也称为胞饮作用，是一种非选择性的连续摄取外基质中液滴的内化作用。吞入的物质通常是液体或溶解物。受体介导的胞吞作用：是一种摄取特殊生物大分子的内吞作用。大分子首先被细胞表面的受体结合，经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运。其具有高效性、选择性和饱和性的特点，能有效捕捉到浓度很低的抗原。吞噬作用：指细胞非特异性吞入较大颗粒物质或大分子复合物的过程。MHCⅠ类分子途径MHCⅡ类分子途径非经典的抗原提呈途径（交叉）脂类抗原的CD1途径抗原加工、处理和提呈途径：1、又称为外源性抗原提呈途径。2、其过程为：外源性抗原被APC识别和摄取，在胞内形成内体。内体转运至溶酶体或与溶酶体融合，抗原随后被降解为多肽而转运至MIIC（MHCII类分子腔室）中，Ii链（Ia相关恒定连）降解，CLIP（MHCII分子相关的恒定连多肽）位点被多肽抗原置换，与MHCII类分子结合，形成抗原肽-MHCII类分子复合物，最后转运至APC表面，供CD4+T细胞识别。一、MHC-Ⅱ类分子途径：外源性抗原新合成的MHC-II类分子（内质网中）内体与li链结合MIIC蛋白酶溶酶体（或内体融合）liCLIP蛋白酶作用HLA-DM降解成1030AA小肽+CLIP置换,暴露抗原肽结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别吞噬、内吞、吞饮1、又称内源性抗原提呈途径，是内源性抗原的加工、处理及提呈的途径。2、所有有核细胞的抗原加工与提呈均通过该途径进行。3、其过程为：内源性抗原被靶细胞胞质中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后；由抗原加工相关转运体（TAP)将适合的抗原肽选择性地转运至内质网（ER)腔；与MHCI类分子结合，形成抗原肽/MHCI类分子复合物；再经高尔基体糖基化后将此复合物转运至细胞膜上，供CD8+T细胞识别，从而完成抗原提呈的过程。二、MHC-Ⅰ类分子途径：内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质被蛋白酶体酶解抗原肽（含8～12个AA）经TAP转运至内质网形成抗原肽-MHCI类分子复合物经高尔基体转运至APC表面提呈给CD8+T细胞识别又称为：MHC分子对抗原的交叉提呈外源性抗原MHC-Ⅱ类分子内源性抗原MHC-Ⅰ类分子三、非经典的抗原提呈途径在某些情况下，内源性抗原也能通过MHCII类分子途径提呈；外源性抗原也能通过MHCI类分子途径提呈。抗原的交叉提呈参与机体对病毒、细菌感染和大多数肿瘤的免疫应答过程。四、脂类抗原的CD1分子提呈途径CD1分子属于非经典MHCI类分子，包括CD1a-e五个成员。CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，使之与抗原结合。主要提呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分。而MHCI类和MHCⅡ类途径主要提呈蛋白质抗原。既可以将脂类抗原提成给特定的T细胞介导病原微生物的适应性免疫应答（CD1a），又可提成给NKT细胞参与固有免疫应答（CD1d）。提呈给CD1限制性T细胞：CD4-CD8-T、NKT细胞等CD1分子提呈抗原没有明显的抗原加工处理。小结：1、专职性APC包括DC、Mφ和B细胞，DC是机体内功能最强的APC。单核/巨噬细胞有显著的摄取和加工处理抗原能力，B细胞有浓缩抗原的作用。2、外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径提成给CD4+T细胞，内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径提成给CD8+T细胞。3、脂类抗原由CD1分子途径提呈。