β-内酰胺酶抑制剂复合制剂

2020/3/71β-内酰胺酶抑制剂复合制剂主讲人：胡玉兰指导老师：杨思芸、李林日期：2014.3.192020/3/72内容β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂复合制剂2020/3/73内容β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂复合制剂2020/3/74一、β-内酰胺酶2020/3/75Ambler分类方法2020/3/76BJM分类方法2020/3/77RichlnandSykes分类法2020/3/78内容β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂复合制剂2020/3/79分类特点药物代谢动力学二、β-内酰胺酶抑制剂2020/3/7101.β-内酰胺酶抑制剂分类：①可逆的竞争性酶抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；②不可逆的竞争性酶抑制剂，如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦③非竞争性酶抑制剂，如甲氧西林等。2020/3/7112.β-内酰胺酶抑制剂的特点（1）β-内酰胺酶抑制剂共同点不同点克拉维酸⑴对RichlnandSykes分类法中Ⅰ型β-内酰胺酶无效，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴβ-内酰胺酶有效；⑵酶抑制剂本身抗菌活性很弱（舒巴坦除外）⑶抑酶作用⑷β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合后比单独应用该抗生素的抗菌活性往往可以增加数倍至数十倍(表1)⑸扩大了相应β-内酰胺类抗生素的抗菌谱⑴从链霉菌的培养液中分离得到，1977年完成了全合成；⑵抑制耐药的G+和G-菌，特别对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌产生的酶（表2）舒巴坦⑴1978年English等发现舒巴坦有抑制β-内酰胺的特性；⑵抑酶活性较他唑巴坦稍差，稳定性及抑酶谱比克拉维酸好及广（表2）⑶浓度在2ug/ml时对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶有较强抑制作用⑷单独应用对奈瑟球菌和不动杆菌有抗菌作用。他唑巴坦⑴在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环;⑵诱导细菌产生酶的作用明显低于克拉维酸、舒巴坦[8]⑶抑酶活性优于舒巴坦和克拉维酸（见表2）⑷抗菌谱较克拉维酸及舒巴坦广（见表3）2020/3/712表1β-内酰胺酶抑制剂的增效作用2020/3/713表2β-内酰胺酶抑制剂对酶作用的比较他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广2020/3/714表3β-内酰胺酶抑制剂抑酶作用的比较2020/3/715酶抑制剂对不同β-内酰胺酶的抗菌活性2.β-内酰胺酶抑制剂的特点（2）V表示不确定2020/3/7163.β-内酰胺酶抑制剂药代学2020/3/717内容β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂复合制剂2020/3/718三、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂1.常见的β-内酰胺酶抑制复合制剂的种类：β-内酰胺酶抑制剂酶抑制剂复合物规格舒巴坦头孢哌酮钠/舒巴坦钠（1:1/2:1）氨苄西林钠/舒巴坦钠（2:1）哌拉西林钠/舒巴坦钠（2:1/4:1）阿莫西林钠/舒巴坦钠（2:1）美洛西林钠/舒巴坦钠（4:1）他唑巴坦头孢哌酮钠/他唑巴坦钠（4：1）哌拉西林钠/他唑巴坦钠（8:1/4:1/2:1）头孢曲松钠/他唑巴坦钠（3:1）克拉维酸替卡西林钠/克拉维酸钾（5:1）阿莫西林钠/克拉维酸钾（5:1/4:1）2020/3/7192.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的PAE:2020/3/7203.常见β-内酰胺酶抑制剂复合物的药物代特点（1）“/”前表示β-内酰胺抗生素，后表示酶抑制剂；“-”表示未查到相关资料2020/3/721常见β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的药代（2）2020/3/7224.常见β-内酰胺酶抑制剂复合物的用法用量（1）舒巴坦常用剂量不超过4.0g/d，对MDRAB、XDRAB、PDRAB感染国外推荐可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d，分3—4次给药。2020/3/723常见β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的用法用量（2）2020/3/7245.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（1）++:美国FDA批准的适应症；+:文献支持的适应症2020/3/725常见舒巴坦类酶抑制剂复合物抗菌谱的区别：种类共同点不同点抗铜绿厌氧菌胆汁浓度血脑屏障正常炎症头孢哌酮钠舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌有效（阿莫西林舒巴坦除外）对奈瑟球菌有效肠杆科细菌有效广泛分布于组织和体液中丙磺舒升高酶抑制剂复合物的血药浓度（头孢哌酮舒巴坦除外）有效有效高不易易氨苄西林钠舒巴坦钠无效有效高不易易阿莫西林钠舒巴坦钠无效有效低易易美洛西林钠舒巴坦钠有效有效高不易易哌拉西林钠舒巴坦钠有效有效低不易未提及5.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（2）2020/3/726头孢哌酮钠舒巴坦钠1.革兰阴性杆菌对头孢哌酮舒巴坦的敏感率均在82.3%~90.0%2.分布到各种组织和体液中，主要经胆汁排泄。3.对血脑屏障渗透性差，炎症时可透过血脑屏障；4.不易透过血胰屏障，当有炎症时，胰腺浓度可达70%5.头孢哌酮/舒巴坦对常见革兰阴性杆菌有良好的抗菌活性，且对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性优于亚胺培南。6.与氨基糖苷类抗生素（庆大霉素和妥布霉素）联合应用对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用5.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.1）2020/3/727β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.2）氨苄西林钠舒巴坦钠组织和体液分布良好，在胆汁中药物浓度较高。多数情况下不能很好渗入脑脊液，脑膜炎可达可检测浓度对包括产酶菌株在内的葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属、流感杆菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、梭杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属及包括脆弱拟杆菌在内的拟杆菌属均具抗菌活性。对铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、普罗威登菌、肠杆菌属、莫根菌属和沙雷菌属无作用。卡那霉素可加强本药对大肠杆菌、变形杆菌和肠杆菌属的体外抗菌作用。庆大霉素加强本药对B组链球菌的体外杀菌作用。林可霉素可抑制本药在体外对金黄色葡萄球菌的抗菌作用与避孕药同用，降低口服避孕药的药效。2020/3/728β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.3）阿莫西林钠舒巴坦钠阿莫西林舒巴坦对易产诱导酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷菌MIC50、MIC90都在64mg/L以上，对与非发酵G-菌中铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄单胞菌的MIC50、MIC90都在128mg/L以上，属耐药范畴。可透过血脑屏障和胎盘屏障。在多数组织和体液中分布好丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺药等可升高阿莫西林的血药浓度；体外干扰氯霉素，红霉素，四环素磺胺类抗生素，临床意义不大。与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌2020/3/729β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.4）美洛西林钠舒巴坦钠体外试验表明，复方中的两药合用，可增强对多种产酶菌株如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抗菌作用。与美洛西林单药比较，本品对不动杆菌属、粪产碱杆菌、粘质沙雷菌、产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等的抗菌作用均有不同程度的增强。血液、心、肺、肾、脾肝中的浓度均很高；尤其是胆汁浓度极高。透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障。连续给药无蓄积。2020/3/730β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.5）哌拉西林钠舒巴坦钠对产酶的金黄色葡萄球菌、大肠埃细菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌感染的小鼠的ED50均明显优于哌拉西林钠、舒巴坦钠单用，也强于市售的阿莫西林/舒巴坦（2:1）。广泛分布于给组织和体液中，包括肺、胃肠道粘膜、胆囊、阑尾、子宫、卵巢、输卵管、皮肤、脑脊液等。氨基糖苷类抗生素可因青霉素的存在而活性降低。哌拉西林可延长维库溴铵的神经肌肉阻滞作用。2020/3/731β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.6）哌拉西林钠他唑巴坦与氨基糖苷类合用治疗铜绿假单胞菌有协同作用。与庆大霉素联合对粪肠球菌（G+球菌）无协同作用抗菌谱广，作用强，抑酶增效的特点，可被选择用来救治危重、难治、耐药革兰阴性杆菌引起的感染，也是一个可供重症感染病原学诊断不明时经验治疗的药物之一。脑膜非炎症者脑脊液分布少。分布于许多体液和组织内，脂肪与肌肉的药物浓度分别为血浆浓度的10%～13%与18%～30%，骨组织内、皮肤与胃肠道粘膜也能达到适当浓度。可透过胎盘屏障。体外试验中，本品与氨基糖苷类药物合用，可以灭活氨基糖苷类药物2020/3/732β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.7）头孢哌酮钠他唑巴坦钠与氨基糖苷类抗生素（庆大霉素和妥布霉素）联合应用时对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用。与抗凝药肝素、香豆素或茚满二酮衍生物、溶栓药、非甾体抗炎镇痛药及磺吡酮等可能引起出血。能较好的分布在各组织和体液中，胃肠道、胆囊、胆汁、皮肤、前列腺液中均能达到较高的浓度。2020/3/733β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.8）阿莫西林克拉维酸对某些产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等有较好的抗菌活性。对高度耐药的肠杆菌属、铜绿假单胞菌及耐甲氧西林葡萄球菌无抗菌活性。进食前给药既不太影响血清药物浓度，又可减少消化道不良反应。阿莫西林/克拉维酸钾在治疗敏感菌感染引起的呼吸道中重度感染，与头孢哌酮/舒巴坦疗效无明显差异。苯磺酸利尿酸药与阿莫西林合用，会升高阿莫西林的血药浓度。氨基糖苷类抗生素在亚抑菌浓度时可增强本品对粪肠球菌的体外杀菌作用。可降低口服避孕药的效果。2020/3/734β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.9）替卡西林克拉维酸丙磺舒能减少肾小管对替卡西林的分泌，故可延缓替卡西林在肾脏的排泄，但不影响克拉维酸的肾脏排泄。对金黄色葡萄球菌、革兰阴性细菌及脆弱拟杆菌均有明显抑酶增效作用对铜绿假单胞菌增效作用不如对其他革兰阴性杆菌明显。与氨基糖苷类、喹若酮类药联用，对铜绿假单胞菌有协助抗菌作用。良好地分布于体液和组织中。对耐药菌株引起的中枢感染无效2020/3/735β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床用药选择（3.10）哌拉西林他唑巴坦与哌拉西林舒巴坦的区别抗菌谱：⑴哌拉西林他唑巴坦较哌拉西林舒巴坦广[1-3]⑵体外活性相似，治疗产Ampc的病原菌，考虑选择哌拉西林他唑巴坦[3]抗菌活性：同配比的哌拉西林他唑巴坦抗菌活性强于哌拉西林舒巴坦[4-5]临床疗效：多个指南推荐哌拉西林他唑巴坦为不明致病菌感染引起的起始经验的一线选择[6]不良反应[7]：哌拉西林他唑巴坦主要ADR为胃肠道症状；哌拉西林舒巴坦主要ADR为皮肤反应2020/3/736社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2013)疑有吸入因素时，应优先选择氨苄西林／舒巴坦钠、阿莫西林／克拉维酸等有抗厌氧菌作用的药物，或联合应用甲硝唑、克林霉素等，也可选用莫昔沙星等对厌氧菌有效的呼吸喹诺酮类药物2020/3/737重症肺炎的抗生素降阶梯治疗策略和国内的临床实践晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP，可选用具有抗PA活性的头孢菌素(头孢吡肟或头孢他啶)，或抗PA碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)，或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林/他唑巴坦)，加上具有抗PA活性的新氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧沙星),或氨基糖苷类(阿米卡星或庆大霉素或妥布霉素)，加上利奈唑胺或万古霉素2020/3/738医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案）①确定病原菌为肠杆科细菌及流感嗜血杆菌：酶抑制剂可作为替代治疗，一般首选第二三代头孢②厌氧菌或铜绿假单胞菌：酶抑制剂可作为首选③不动杆菌：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识（2010）对轻至中度感染患者，首选复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂对产ESBLs细菌严重感染的患者，酶抑制剂不宜作为首选药物2020/3/739文献：[1]陈昭丽,王霆,李苌清,等.三唑巴坦对β-内酰胺酶抑制作用的研究进展.国外医药抗生素分册,2010,31(4)：184-189[2]黄海辉,张婴元.β内酰胺类与β内酰胺